脊髓小腦性共濟失調4型（SCA4）是一種罕見的晚發性神經系統疾病。對于大多數患者來說，第一個跡象是平衡和行走變得困難。隨著時間的推移，情況可能會變得更糟。癥狀通常在患者四五十歲時開始，目前尚無治療方法。而且，致病原因也未知。

在長讀長測序技術的幫助下，美國猶他大學和德國圖賓根大學領導的研究團隊近日確定了與SCA4相關的重復擴增，為未來的治療打開了大門。這項成果于4月29日發表在《Nature Genetics》雜志上。

共同通訊作者、猶他大學醫學院的神經病學系主任Stefan Pulst表示：“如果想真正改善遺傳病患者的生活，唯一的辦法是找出致病原因。”

在尋找罪魁禍首的過程中，研究人員對15個猶他州核心家庭的擴展家庭成員進行靶向的長讀長測序和生物信息學分析，以評估16號染色體上的區域，該區域是在1990年代通過連鎖分析與SCA4相關聯的。

他們利用Pacific Biosciences的HiFi測序技術和Oxford Nanopore Technologies的納米孔測序技術，在編碼多聚甘氨酸（polyG）的ZFHX3基因中發現了與SCA4有關的GGC重復擴增。與正常個體中存在21個重復不同，SCA4患者的重復拷貝超過40個。

在篩選了近6500個基因組序列數據集后，研究人員又從德國呂貝克、慕尼黑和圖賓根的家庭中發現了7名攜帶相同重復擴增的患病個體。重復擴增附近的超稀有DNA變異表明，共同的奠基者事件發生在瑞典。

在SCA4的成纖維細胞模型和SCA4患者的誘導多能干細胞（均含有ZFHX3重復擴增）中，研究人員發現，與對照細胞相比，ZFHX3蛋白水平和polyG聚集物顯著上升，而通常用于回收蛋白質的自噬過程下降。

這些結果得到了抗體染色分析的支持。在SCA4大腦切片中，神經元核內包涵體涉及到ZFHX3、p62和泛素蛋白的聚集。研究人員指出，磁共振成像數據突出了ZFHX3擴增長度與SCA4發病年齡之間的進一步關聯。

“這種突變是一種毒性的擴增重復，我們認為它實際上干擾了細胞對未折疊或折疊錯誤蛋白質的處理，”Pulst解釋說。“我們如今可以在多個層面上消除這種突變的潛在影響。”

由于這種疾病機理類似于脊髓小腦性共濟失調2型中出現的蛋白回收問題，作者指出，采用類似的治療方案可能會帶來益處。這項新發現也讓患病家庭中的個體能夠進行基因檢測，以便他們了解自己患上SCA4的風險。

“我們的研究強調了在富含G+C的基因組區域鑒定遺傳變異（包括新型重復擴增）的重要性，這可能解釋了神經退行性疾病的部分原因，”作者寫道。

“這個區域內的編碼GGC重復擴增無法被短讀長外顯子組測序檢測到，這證明了長讀長基因組測序發現變異的能力。”