來自德國癌癥研究中心(DKFZ)的科學(xué)家們在癌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種新的、令人驚訝的膜蛋白功能:它支持并穩(wěn)定了一種重要的“共刺激”因子，這種因子可以增強(qiáng)T細(xì)胞的激活，從而提高對腫瘤的免疫反應(yīng)。這項研究是與荷蘭癌癥研究所的研究人員合作進(jìn)行的。

許多類型的癌癥可以用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)成功治療。這種治療通常被簡單地稱為“免疫療法”。抑制免疫檢查點(diǎn)蛋白(如PD-L1)的阻斷是這種治療的基礎(chǔ)。但是，伴隨而來的刺激信號的缺乏會使治療無效。這被認(rèn)為是許多癌癥患者不能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的原因之一。

T細(xì)胞是免疫防御腫瘤的關(guān)鍵角色。它們的激活受到各種抑制性和刺激性免疫檢查點(diǎn)的嚴(yán)格控制。然而，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常通過操縱檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)來破壞這個系統(tǒng)，以逃避免疫系統(tǒng)的破壞。

在促進(jìn)活性的共刺激蛋白中有CD58。當(dāng)它與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合時，細(xì)胞接收到刺激信號。如果CD58與其受體的結(jié)合被阻斷，對許多癌癥的免疫反應(yīng)就會受損。

“觀察到許多癌細(xì)胞固有地表達(dá)CD58，這是一種有趣的分子，當(dāng)它們受到免疫攻擊時，這種分子本質(zhì)上與它們自己的生存相矛盾。因此，我們想了解是什么控制了CD58的表達(dá)，”德國癌癥研究中心的免疫學(xué)家Chong Sun說。

在他們目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)膜蛋白CMTM6相互作用并積極調(diào)節(jié)CD58的表達(dá)。令人驚訝的是，CMTM6同時與PD-L1相互作用，PD-L1是目前大多數(shù)ICI治療靶向的重要的抑制性免疫檢查點(diǎn)分子。CMTM6保護(hù)PD-L1免受降解，同樣也通過這一機(jī)制穩(wěn)定CD58。這種機(jī)制可能微調(diào)免疫反應(yīng)。

此外，通過在培養(yǎng)皿中使用TCR-T細(xì)胞治療模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中CMTM6的丟失會損害T細(xì)胞的激活。他們還發(fā)現(xiàn)CMTM6對CD58的影響在T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的抗原特異性相互作用中起著重要作用，也影響對PD-L1阻斷的反應(yīng)。

“令人著迷的是，CMTM6控制著我們免疫系統(tǒng)中的兩個重要參與者，CD58和PD-L1，盡管它們具有相反的功能。更有趣的是，當(dāng)我們深入分析接受ICI治療的患者的腫瘤樣本時，在大多數(shù)情況下，CD58似乎只是在形成反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，”第一作者之一Beiping Miao解釋說。

研究小組利用移植了人類白血病細(xì)胞的小鼠，證明了CMTM6的缺失可以保護(hù)癌細(xì)胞免受CAR-T細(xì)胞治療的影響。此外，在腫瘤活檢的人類癌細(xì)胞中，觀察到CMTM6和CD58的廣泛表達(dá)，CMTM6或CD58的高表達(dá)與免疫治療的良好反應(yīng)顯著相關(guān)。

“我們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了CMTM6和CD58在腫瘤免疫反應(yīng)中癌細(xì)胞表達(dá)的重要性。我們的下一步是探索在實驗室實驗中調(diào)整它們表達(dá)的可能性。因此，我們的目標(biāo)是找到一種改善癌癥免疫療法的方法。”