摘要：

• 研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的阿爾茨海默病3D模型，使他們能夠研究免疫細(xì)胞在疾病中的作用

• 他們發(fā)現(xiàn)，患有阿爾茨海默病的大腦中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加，并導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥

• 該團(tuán)隊(duì)還確定了阻止這一過(guò)程的潛在策略，這可能會(huì)導(dǎo)致新療法的發(fā)展

當(dāng)神經(jīng)元開(kāi)始死亡時(shí)，與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的認(rèn)知能力下降就會(huì)發(fā)生，這可能是由不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)和大腦中由淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)(AD的兩個(gè)標(biāo)志)引發(fā)的過(guò)度炎癥引起的。

此外，大腦外的免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞，可以進(jìn)入大腦并惡化阿爾茨海默病的病理，但研究這一過(guò)程一直很困難。現(xiàn)在，由麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新的3D人體細(xì)胞模型，模擬了腦細(xì)胞與這些免疫入侵者之間復(fù)雜的相互作用。

這項(xiàng)工作建立在該團(tuán)隊(duì)先前開(kāi)發(fā)的AD 3D模型的基礎(chǔ)上，發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上。

在這項(xiàng)新研究中，研究小組利用該模型證明，隨著阿爾茨海默病在大腦中的病理積累，一種名為CT8+ T細(xì)胞的特定類(lèi)型的免疫細(xì)胞涌入大腦，放大了神經(jīng)炎癥造成的破壞。

該團(tuán)隊(duì)還確定了驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞浸潤(rùn)到大腦的分子機(jī)制，并表明阻斷這些機(jī)制可以減少T細(xì)胞浸潤(rùn)的破壞性作用。

這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致針對(duì)大腦免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的阿爾茨海默病患者的新療法。

“通過(guò)尖端的微流體技術(shù)，該模型打開(kāi)了一個(gè)窗口，可以觀察在3D細(xì)胞培養(yǎng)物中浸潤(rùn)的外周免疫細(xì)胞的作用;它們與腦細(xì)胞的相互作用;以及它們對(duì)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的影響，”MGH神經(jīng)學(xué)講師、聯(lián)合主要作者M(jìn)ehdi Jorfi博士說(shuō)。

“我們希望我們的工作有助于在培養(yǎng)皿中開(kāi)發(fā)一種與生理更相關(guān)的人類(lèi)阿爾茨海默病模型，”共同資深作者、MGH神經(jīng)病學(xué)副教授Doo Yeon Kim博士補(bǔ)充道。

該團(tuán)隊(duì)的新模型是一個(gè)3D人類(lèi)神經(jīng)免疫軸模型，由干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以及周?chē)�免疫�?xì)胞組成。

該模型是該研究小組之前所做的工作的延伸，該研究小組創(chuàng)建并驗(yàn)證了阿爾茨海默病的3D實(shí)驗(yàn)室模型，該模型可以在三維環(huán)境中更好地復(fù)制該疾病的標(biāo)志性斑塊和纏結(jié)，這與該疾病在大腦中的發(fā)展方式非常相似。

除了在AD腦模型中觀察到更高水平的T細(xì)胞外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了趨化因子(CXCL10)和趨化因子受體(CXCR3)之間的途徑，該途徑在調(diào)節(jié)T細(xì)胞浸潤(rùn)中起關(guān)鍵作用。

阻斷這一途徑在很大程度上阻止了AD培養(yǎng)中的T細(xì)胞浸潤(rùn)和神經(jīng)退行性變。

這一發(fā)現(xiàn)可能有助于確定新的治療靶點(diǎn)，減緩或阻止T細(xì)胞滲入阿爾茨海默病患者的大腦，并有可能減少這種疾病對(duì)認(rèn)知的破壞性影響。

“他的多學(xué)科研究方法確定了這種疾病背景下不同細(xì)胞類(lèi)型的不同行為，我們的目標(biāo)是闡明潛在的機(jī)制，以確定可能導(dǎo)致更有效治療的干預(yù)策略，”共同主要作者，MGH神經(jīng)病學(xué)講師Joseph Park博士說(shuō)。

用這個(gè)模型繼續(xù)實(shí)驗(yàn)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的目標(biāo)。

“也許，這項(xiàng)研究最令人興奮的是，我們已經(jīng)確定了一種新的藥物靶向T細(xì)胞，大腦外，這將更容易獲得新的治療方法，特別是因?yàn)閭鹘y(tǒng)上很難讓藥物進(jìn)入大腦，”資深作者Rudolph Tanzi博士說(shuō)，他是MGH遺傳與衰老研究部門(mén)的主任。

其他共同作者包括Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, byunhoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko和Daniel Irimia。

這項(xiàng)工作得到了治療阿爾茨海默氏癥基金和JPB基金會(huì)的支持。

文章標(biāo)題

Infiltrating CD8+ T cells exacerbate Alzheimer’s disease pathology in a 3D human neuroimmune axis model