空間分辨轉錄組學（spatially resolved transcriptomics）于2020年被《Nature》雜志評為年度方法。自此之后，這種技術的熱度持續上升，應用于多個研究領域，特別是癌癥研究。截至2022年9月底，2836篇與空間轉錄組有關的論文被PubMed收錄，其中23%與癌癥研究有關。這些數據顯示，空間轉錄組學正在影響癌癥研究和診斷。

《BioTechniques》雜志近日發表了一篇題為“How is spatial transcriptomics influencing cancer research and diagnostics?”的文章，介紹了空間轉錄組學技術的發展，以及它在癌癥研究和診斷中的應用。

轉錄組學研究開始于20世紀90年代。多年來，批量細胞RNA測序（RNA-seq）是人們首選的轉錄組學方法，但它體現了不同基因表達譜的混合結果，會掩蓋單個細胞之間的關鍵差異。對單細胞信息的需求催生了單細胞RNA測序（scRNA-seq）的出現。這種新技術讓研究人員能夠確定組織中的單細胞組成以及這些細胞表達的基因。不過，單細胞的分離也意味著細胞失去了重要的空間背景。

2016年，空間轉錄組學應運而生。它基于原位雜交、原位捕獲和原位測序等技術，確定了RNA在組織內的空間分布。空間轉錄組學表征了組織內的轉錄模式和調控，為各種組織和細胞群的結構和功能提供了寶貴的見解。

考慮到空間轉錄組學可以提供深度的背景信息，這種技術在癌癥研究領域越來越受歡迎。腫瘤有著復雜的微環境，而且腫瘤是高度異質性的，這兩個特點使得背景信息格外重要。不同腫瘤之間和同一腫瘤內，細胞都顯示出不同的形態和表型。這種異質性為療法開發帶來挑戰，也是造成耐藥性的主要原因之一。

加深對腫瘤的了解

美國國家癌癥研究所于2018年9月啟動了“人類腫瘤圖譜網絡（HTAN）”計劃。它計劃在癌癥從癌前病變到晚期疾病的發展過程中，繪制癌癥的細胞、形態和分子特征的三維圖譜。目前有11張圖譜正在開發中，包含了來源于17個原發部位的腫瘤。

華盛頓大學醫學院的研究團隊正在繪制胰腺癌的圖譜，以了解正常細胞向癌細胞的轉變。他們采用了多組學技術，包括批量細胞DNA和RNA測序、單細胞RNA測序、細胞成像，以及基于10x Genomics Visium平臺的空間轉錄組學分析。空間圖譜顯示，在耐受化療的腫瘤中，腫瘤周圍的炎性細胞多了三倍，這表明靶向腫瘤微環境中的炎性成纖維細胞也許是克服化療耐藥的關鍵。

哈佛醫學院的研究人員則在繪制黑色素瘤的進展圖譜。Peter Sorger及其同事采用循環免疫熒光（CyCIF）和3D高分辨率顯微鏡來分析腫瘤微環境的空間結構，并將其與GeoMx和PickSeq兩種方法產生的轉錄圖譜相結合。他們在分析圖譜后發現，在早期黑色素瘤中，PD-L1并不由腫瘤細胞本身表達，而是由腫瘤微環境中的髓系細胞表達。隨著疾病進展，髓系細胞與T細胞相互作用，殺死腫瘤細胞。這表明，免疫細胞之間的通訊可能被癌癥利用，以逃避免疫系統。

改善癌癥的診斷

目前，絕大部分癌癥是根據組織活檢樣本來診斷的。Sorger認為，將空間轉錄組學和多重成像技術（如CyCIF）納入診斷過程將有助于更好地了解個體的腫瘤生態系統，并為患者量身定制治療方案。

空間轉錄組學也有望實現癌癥的早期診斷。最近，瑞典皇家理工學院和牛津大學等機構的研究人員利用空間轉錄組學建立了整個前列腺的橫斷面圖譜，并據此推斷出全基因組范圍的拷貝數變化。他們采用10x Genomics的Visium平臺開展分析，發現良性組織和癌變組織都存在致癌基因的拷貝數變化。這些發現有望對疾病的早期診斷產生重大影響。

牛津大學的Alistair Lamb表示：“對于前列腺癌，Gleason分級系統發揮了很大的作用。我們的目標是增加一層重要的空間分子細節，以填補組織病理學留下的巨大空白。通過這種方式，我們希望患者在正確的時間接受正確的治療。”

文章作者認為，未來是空間的。她希望在未來幾年看到更多的癌癥研究采用空間轉錄組學，并期待這些研究對患者產生積極影響。

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How is spatial transcriptomics influencing cancer research and diagnostics?