科學家揭示了一種治療肝癌的潛在新方法

細胞和小鼠研究的結果可能會對一類新型抗癌藥物的開發產生影響

美國國立衛生研究院和波士頓馬薩諸塞州總醫院的科學家們發現了一種潛在的治療肝癌的新方法，這可能會導致一種新型抗癌藥物的開發。在對細胞和小鼠進行的一系列實驗中，研究人員發現，肝癌細胞中產生的一種酶可以將一組化合物轉化為抗癌藥物，殺死細胞，減少動物的疾病。

研究人員認為，這種酶可能成為開發抗肝癌新藥的潛在靶點，也可能成為其他癌癥和疾病的靶點。

轉化科學家Matthew Hall博士說，“我們發現了一種分子，它能以一種獨特的方式殺死一種罕見的肝癌細胞，它是從篩選中發現選擇性殺死人類肝癌細胞的分子。我們做了很多工作才弄清楚，這種分子是由這些肝癌細胞中的一種酶轉化的，從而產生了一種有毒的抗癌藥物�！�

Matthew Hall，麻省總醫院的肝癌專家Nabeel Bardeesy博士和他們的同事在3月13日的《自然癌癥》雜志上報告了他們的結果。

這一發現源于馬薩諸塞州總醫院和NCATS研究人員的合作。Bardeesy最初研究的是膽管癌，這是一種影響膽管的肝癌。這種癌癥的特征是IDH1酶的突變。Bardeesy的團隊希望找到可能有效對抗IDH1突變的化合物和藥物。通過與NCATS的合作，Hall和其他NCATS的科學家迅速測試了數千種已獲批準的藥物和實驗性癌癥藥物，以IDH1為靶點，測試它們殺死膽管癌細胞的有效性。

他們發現包括YC-1在內的幾種分子可以殺死癌細胞。然而，當他們觀察YC-1是如何工作的時，他們發現這種化合物不會影響IDH1突變。

研究表明，肝癌細胞會產生一種名為SULT1A1的酶。這種酶激活了YC-1化合物，使其對癌細胞培養物和肝癌小鼠模型中的腫瘤細胞具有毒性。在YC-1治療的動物模型中，肝臟腫瘤要么生長減慢，要么縮小。相反，研究人員發現，在癌細胞缺乏這種酶的動物體內，用YC-1治療的腫瘤沒有變化。

研究人員檢查了化合物和藥物庫中的其他藥物篩選結果數據庫，將藥物活性與SULT1A1活性相匹配。他們還查看了美國國家癌癥研究所的大型抗癌化合物數據庫，以尋找更多的可能性來測試它們與酶的活性。

他們發現了幾種依賴于SULT1A1的化合物的腫瘤殺傷活性。通過計算方法，他們預測了其他可能也依賴于SULT1A1的化合物。

“一旦我們發現SULT1A1激活了YC-1，我們就會問，‘還有哪些化合物是活性的，可以通過相同的機制殺死細胞? 我們能否確定其他正在開發的化合物，并證明它們也因為SULT1A1的激活而具有活性? 答案是肯定的。我們發現了其他與YC-1具有相同作用機制的化合物。”

科學家們認為，這些發現對開發新的抗癌藥物具有更廣泛的意義。Bardeesy說:“我們認為這些分子有潛力成為一類尚未開發的抗癌藥物，這些藥物依賴于SULT1A1的抗腫瘤活性�！�

研究人員將YC-1和類似的分子視為開發化合物的原型，這些化合物可以有效對抗細胞上的重要蛋白質。修改這些分子的不同部分可以使它們對這些蛋白質更具特異性。研究人員指出，創建了一個“sult1a1激活分子工具包”，可以影響許多不同的目標。

這樣的工具箱由數百個已知分子組成。理論上，該工具包涵蓋了許多類型的酶，稱為硫基轉移酶，它們在身體的不同組織中活躍。例如，除了SULT1A1外，人類磺基轉移酶SULT4A1在大腦中是活躍的。它可以激活工具箱中的一個分子子集。這可能有助于開發針對腦癌的藥物。

Bardeesy說:“我們知道依賴sult1a1的藥物已經被發現�！薄拔覀兊难芯拷Y果表明，可能還有其他依賴于sult1a1的化合物，具有不同的靶標范圍。識別這些化合物和細胞上的靶點可能會對開發其他類型的小分子和藥物產生潛在影響，而不僅僅局限于這些癌癥。這可能成為治療某些疾病的新方法�！�

這項工作得到了MGH醫學發現獎基金的支持。

文章標題

SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers