斯克里普斯研究中心的科學家與日本的合作者發現了一種“有毒”的蛋白質如何引發一系列事件，從而促進某些癌癥的生長。這項發表在2月4日Nature Communications上的研究還引發了一種候選藥物的開發，這種藥物可以將蛋白質恢復到正常形態。在患有結腸癌的小鼠身上，這種藥物可以阻止或顯著減緩腫瘤的形成。這項研究是與日本岡山大學Takashi Uehara領導的團隊合作進行的。

“這是環境、基因和癌癥之間潛在的非常重要的藥物聯系，”資深作者Stuart Lipton說，他是醫學博士、斯克里普斯研究所分子醫學系教授和繼家庭基金會捐贈主席，也是加州拉霍亞的臨床神經學家。

Lipton的研究小組之前發現了一種叫做蛋白質S-亞硝基化的過程，在這個過程中，一種與一氧化氮(NO)相關的分子與蛋白質中的硫原子結合，從而改變這些蛋白質的功能。一氧化氮在體內自然存在，并在炎癥反應中產生。但它也可以由食用(以加工肉類的形式)或吸入(通過香煙煙霧或空氣污染)的硝酸鹽和亞硝酸鹽形成。最近，該團隊展示了S-亞硝酸基化如何導致阿爾茨海默病、帕金森病、路易體癡呆、盧伽雷氏病(ALS)和某些形式的自閉癥。

另外，科學家們知道，許多基因可以被一種叫做DNA甲基轉移酶的蛋白質打開或關閉(這一過程被稱為基因表達的表觀遺傳控制)。當這些蛋白質在DNA鏈上添加一個甲基(一種化學標記)時，它們會阻止附近的基因被激活。在某些癌癥中，這些甲基“沉默者”被移除，參與腫瘤生長和擴散的基因被異常打開。

Lipton說:“如果你阻止甲基化，基因就會在不應該的時候被打開，這是一些癌癥的重要驅動因素。但沒有人知道這一過程的主要觸發因素。”

在這項研究中，Lipton和斯克里普斯研究中心的研究員Tomohiro Nakamura以及他們在日本的同事們表明，當DNA甲基轉移酶3B (DNMT3B)被S-亞硝基化時——這可能發生在高水平的NO存在的情況下——它不再向DNA中添加甲基。這使得某些致癌基因被激活。研究結果表明，加工肉類、空氣污染、香煙煙霧和炎癥——這些都與某些癌癥有關——可能會將DNMT3B轉化為致癌形式。

Lipton說:“這就像一種有毒的DNMT3B。”

研究小組繼續表明，當DNMT3B以這種方式“中毒”時，人類細胞中173種不同基因的表達水平發生了變化。這些基因中有Ccnd2人們已經知道，它與人類胃癌和結腸癌的形成有關。

日本的研究小組隨后設計了一種藥物，可以防止DNMT3B被S-亞硝基化，但不會阻礙其正常功能，也不會影響任何其他蛋白質的S-亞硝基化。這阻止了NO(即使存在于高水平)將DNMT3B轉化為“有毒”形式。

Lipton和Uehara的團隊在實驗室中發現，這種被稱為DBIC的藥物可以防止分離的癌前結腸癌細胞轉變為全面的結腸癌。此外，當他們給易患結腸癌的小鼠服用DBIC時，這種藥物實際上阻止了腫瘤的形成，即使炎癥產生了高水平的NO。

研究人員認為DNMT3B的S-亞硝基化可能與其他癌癥有關，包括腦癌和乳腺癌。他們計劃對受S-亞硝基化DNMT3B影響的全部基因進行更多研究。

Lipton說:“我們仍然不知道這種分子開關可能與腫瘤類型有關的全部種類。我們將在未來繼續追求這一目標，并試圖將DBIC推向人體臨床試驗。”