研究人員使用了一種新方法來擊中“undruggable”靶標   

蛋白質降解物顯示出對抗STAT5的希望，STAT5在白血病和其他癌癥中發揮作用  

長期以來，STAT5蛋白一直是抗癌的誘人靶標，但經過幾十年的研究，它被歸為“undruggable”一類。現在，密歇根大學羅格爾癌癥中心的研究人員發現了一種新方法獲得了成功。 

通過利用細胞的垃圾處理功能，研究人員發現他們可以從細胞培養物和小鼠中清除STAT5，為癌癥治療的潛在發展奠定了基礎。 

STAT5在某些血癌的發生和進展中起著關鍵作用。但是，要想確定一種小分子抑制劑來阻斷STAT5，并不容易。以前的研究工作發現，設計一種高親和力結合STAT5的藥物具有挑戰性，這是一種衡量它們結合程度的方法。即使發現一種化合物與蛋白質結合，它也可能無法進入細胞和組織。找到一種只抑制STAT5而不影響任何其他STAT蛋白的化合物也很困難。

密歇根大學Warner-Lambert/Parke-Davis醫學教授和藥物化學教授王少萌（Shaomeng Wang）博士有了另一個想法。

他的實驗室一直在研究一種針對蛋白質降解的新藥開發方法。這是細胞內自然發生的清除不需要的蛋白質的功能�？梢园阉�想象成垃圾處理機：當一種蛋白質不再需要保持身體健康時，這種機制就會從細胞中清除不需要的或受損的蛋白質。 

使用這種方法，王教授的實驗室發現了一種蛋白降解物AK-2292，它可以靶向并去除STAT5。該化合物對STAT5具有高度特異性，對其他STAT蛋白無影響。它被細胞系和小鼠模型有效地吸收，并被發現在人慢性髓系白血病(CML)細胞系中阻止細胞生長，并在CML小鼠模型中誘導腫瘤消退。研究結果發表于《自然化學生物學》上。 

這一蛋白質降解物通過消除腫瘤細胞和組織中的STAT5蛋白起作用，而不像傳統的小分子抑制劑被設計成與蛋白質結合，干擾其功能的作用。 

“我們已經克服了一些阻礙科學家靶向STAT5的主要問題，過去20年里，人們一直在這一領域工作，目前還沒有針對STAT5的小分子藥物進入臨床開發。這項研究表明，我們可以通過蛋白質降解方法靶向STAT5。這是一個新的，令人興奮的方向，可以開發一種潛在的靶向STAT5的藥物分子，用于治療這種蛋白質發揮主要作用的癌癥�！� 

王教授補充說:“這種化合物為我們進一步優化，確定最終可以推進臨床開發的化合物提供了非常堅實的基礎。” 

王教授實驗室研究蛋白質降解劑已經有幾年了，并且已經有一些降解劑處于先進的臨床前開發研究中，他們希望這將導致治療人類癌癥的臨床試驗。

文章標題

A selective small-molecule STAT5 PROTAC degrader capable of achieving tumor regression in vivo

作者簡介：

Wang, Henry Y  

美國密歇根大學制藥工程系主任，教授，麻省理工學院生物化學工程博士，美國醫學與生物工程學院（AIMBE）、美國化學工程師協會（American Institute of Chemical Engineers）、美國化學學會（American Chemical Society）、美國微生物學會（American Society of Microbiology）會員，《發酵和生物工程學報》編輯。

先后就職于麻省理工學院、默克公司、先靈葆雅公司，曾獲美國化學學會彼得森學生獎、美國密歇根大學杜邦青年教師獎等榮譽，在生物醫藥研究、開發和工程領域有著30多年的學術和企業咨詢經驗。