在美國風濕病學會年會ACR Convergence 2023上的一項新研究表明，CAR-T細胞療法可以導致治療耐藥狼瘡患者自身抗體的持續抑制，同時保持對疫苗的強烈反應(摘要#0607)。

系統性紅斑狼瘡(SLE，狼瘡)是一種復雜的自身免疫性疾病，其特征是產生核酸DNA和核蛋白自身抗原的自身抗體，并與功能失調的B細胞有關。它主要影響女性，在黑人、西班牙裔或亞洲人中更為常見和嚴重。狼瘡可導致嚴重程度不同的廣泛系統性問題，包括皮膚、腎臟、肺、關節和心臟病以及懷孕期間的并發癥。

這種疾病通常需要終身使用免疫抑制或免疫調節藥物治療，而且相當多的患者對這些藥物沒有反應。這些患者的一個理論上的選擇是嵌合抗原受體(CAR)-T細胞療法，這種療法通過破壞惡性細胞成功地用于治療難治性血癌。

德國埃爾蘭根大學醫院的風濕病學家Georg Schett醫學博士說:“我們對CAR-T細胞造成的深度B細胞消耗可能導致永久性根除自身免疫性疾病的可能性很感興趣。”

CAR-T細胞是通過移除患者的一些白細胞，包括免疫系統的T細胞，并在實驗室中對它們進行基因改造以產生嵌合抗原受體(car)來制造的。這些修飾使經過治療的T細胞能夠識別并破壞目標致病細胞表面的抗原，然后將它們注入患者體內。

謝特和他的同事在2022年發表了首個CAR-T治療狼瘡的研究。CAR-T細胞被設計成靶向CD19，這是B細胞表面的一種引發狼瘡發作的蛋白質。在3個月時，研究中的所有5名患者都實現了無藥物緩解，并在輸注后中位數維持了8個月。

目前的后續研究旨在了解CD19 CAR-T細胞治療患者的緩解是否可以進一步維持，以及消耗B細胞是否會降低疫苗的有效性，疫苗通過B細胞驅動抗體反應。

該研究包括8名患者，其中一名是亞洲女性。沒有黑人或西班牙裔。使用慢病毒載體MBCART19修飾患者T細胞。在實驗室中，慢病毒載體通常用于將遺傳物質傳遞給特定細胞。在2021年3月至2023年6月期間，每位患者接受了每公斤體重100萬個CD19 CAR-T細胞的單劑量注射。

研究人員對患者的疾病活動進行了長達兩年的監測。使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)在基線、CAR-T細胞治療后3個月和輸注后1至2年測量自身抗體。第二次用放射免疫法測定抗雙鏈DNA。

研究人員還評估了患者對麻疹、腮腺炎、風疹、水痘帶狀皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾、破傷風和肺炎球菌疫苗的反應。

截至2023年6月，所有8名患者均處于緩解期，SLE疾病活動性(SLEDAI)評分為零，并且停用了包括糖皮質激素在內的所有免疫抑制藥物。自體抗體在CAR-T細胞治療后消失，除一名患者出現單一抗體外，并在治療后12至24個月的最后一次隨訪中保持陰性。盡管在注射后幾個月na?ve B細胞再次出現，但這可能在患者強大的疫苗接種反應中發揮了作用。

“我們很驚訝，盡管B細胞復發，但這種疾病仍然沒有出現，”謝特說。“這是我們所能期待的最好結果，因為B細胞的存在允許免疫反應對抗感染和接種疫苗，而疾病，包括疾病相關的自身抗體，不會復發。”

Schett這樣解釋了這種明顯的矛盾:“一些抗體深深扎根于長壽的血細胞中，這些血細胞是cd19陰性的，因此可以逃避針對cd19的CAR-T細胞治療。疫苗抗體，如破傷風，就是一個典型的例子。另一方面，SLE中的雙鏈DNA和其他抗體似乎是基于質母細胞的，質母細胞是CD19陽性的，因此被CD19 CAR-T細胞破壞。”

盡管研究結果令人鼓舞，CAR-T細胞療法有幾個嚴重的局限性，包括潛在的危及生命的毒性，如細胞因子釋放綜合征(CRS，細胞因子風暴)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)。還有成本問題。在美國，單次CAR-T注射的費用從37.5萬美元到42.5萬美元不等。這些價格沒有考慮到相關的成本，這可能是相當大的。如果在醫院進行注射，住院費用可能與注射本身的費用一樣多。

Schett說，CAR-T療法治療狼瘡比治療癌癥更安全，與CRS相關的并發癥更少。他還指出，盡管這種療法的費用很高，但這些費用與國家有關，在不需要昂貴的狼瘡藥物的情況下，可能會在幾年內抵消這些費用。“這里的臨界點取決于使用的藥物和CAR-T細胞治療的成本;也許三到五年不吸毒就足夠了。”

同樣值得注意的是，CAR-T療法在美國尚未被批準用于狼瘡治療

盡管如此，Schett相信CAR-T療法是可行的。

“第一批接受治療的患者將很快度過1000個無病無藥的日子。他說:“我們希望這種反應能夠持續，并認為可能有很好的機會產生持續的反應，因為我們沒有觀察到任何與疾病相關的自身抗體的再生。”