貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員近日發(fā)現(xiàn)了一種名為5D4的小分子，它可抑制動(dòng)物模型中乳腺癌和卵巢癌的生長(zhǎng)。5D4的作用原理是與癌細(xì)胞中的TopBP1蛋白相結(jié)合，破壞其與一些促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的通路之間的相互作用。

此外，將5D4與另一種癌癥藥物talazoparib（PARP抑制劑）聯(lián)合使用，可增強(qiáng)其抗癌活性的效果。這項(xiàng)研究成果于10月25日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，支持繼續(xù)開(kāi)展研究，以便進(jìn)一步開(kāi)發(fā)可用于臨床的策略。

共同通訊作者、貝勒醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和腫瘤學(xué)教授Weei-Chin Lin表示：“癌癥的發(fā)展涉及到遺傳改變和信號(hào)通路失調(diào)的多個(gè)步驟。大約10年前，我們的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TopBP1蛋白正處于參與癌癥生長(zhǎng)和進(jìn)展的多條細(xì)胞通路的交匯點(diǎn)，這使其成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。我們的想法是找出與TopBP1結(jié)合并干擾其與分子通路相互作用的分子。”

MYC擴(kuò)增和p53突變經(jīng)常出現(xiàn)在人類癌癥中，但直接靶向它們卻十分困難。因此，人們一直在尋找替代方法來(lái)抑制其活性，以期對(duì)癌癥治療產(chǎn)生影響。TopBP1（拓?fù)洚悩?gòu)酶IIβ結(jié)合蛋白1）在Rb、PI3K/Akt和p53通路的交匯點(diǎn)發(fā)揮作用，因此是一個(gè)很有潛力的治療靶點(diǎn)。

Lin博士及其同事經(jīng)過(guò)多年的研究，篩選了超過(guò)20萬(wàn)種化合物，然后又進(jìn)行了多輪基于結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)化，最終取得了成果。他們發(fā)現(xiàn)5D4可以與TopBP1結(jié)合，并有效抑制TopBP1刺激多條促進(jìn)癌癥的分子通路。重要的是，5D4可以抑制癌癥中的MYC活性。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)繞過(guò)了之前的難題，通過(guò)TopBP1抑制劑來(lái)間接靶向MYC。

“TopBP1蛋白有多個(gè)部分或稱結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮不同的功能。5D4抑制TopBP1中參與癌癥進(jìn)展的特定結(jié)構(gòu)域，而不干擾該蛋白在細(xì)胞復(fù)制中的正常功能。5D4靶向的結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)E2F1、突變型p53、MYC以及同源重組過(guò)程。因此，5D4顯示出抗癌活性，而不會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生毒性，”Lin博士說(shuō)。

“我們還發(fā)現(xiàn)，將5D4與PARP抑制劑等其他化合物結(jié)合，可以大大增強(qiáng)抗癌效果。綜上所述，我們的研究結(jié)果有力地支持了TopBP1抑制劑作為癌癥靶向療法的潛在應(yīng)用。”

第一作者、貝勒醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和腫瘤學(xué)副教授Fang-Tsyr Lin稱：“在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了一種TopBP1抑制劑，可以真正阻止細(xì)胞和動(dòng)物模型中的癌癥生長(zhǎng)，這是非常令人興奮的。下一步我們將繼續(xù)開(kāi)發(fā)這種化合物用于人體測(cè)試，以優(yōu)化其與其他抑制劑聯(lián)合使用的抗癌效果，并將潛在的毒性降到最低。”他也是文章的共同通訊作者。