研究人員能夠減少MYCN擴增腫瘤的生長。15%死于癌癥的兒童是神經(jīng)母細胞瘤的受害者，這是一種由腎上腺神經(jīng)細胞引起的兒童癌癥。近50%患高危神經(jīng)母細胞瘤的兒童有額外的MYCN (MYCN擴增)基因拷貝，這是神經(jīng)母細胞瘤及其治療耐藥的主要驅(qū)動因素。

“直接針對MYCN治療成神經(jīng)細胞瘤具有挑戰(zhàn)性，”最近發(fā)表在《自然通訊》上的一項研究的通訊作者、貝勒醫(yī)學院和德克薩斯兒童醫(yī)院的兒科血液學和腫瘤學助理教授Eveline Barbieri博士說。“在這項研究中，我們研究了提高患MYCN擴增成神經(jīng)細胞瘤兒童生存率的新策略，通過觀察代謝脆弱性，我們可以利用這些脆弱性推翻這些腫瘤對治療的耐藥性。”

Barbieri和她的同事使用無偏的代謝組學分析比較了MYCN擴增的成神經(jīng)細胞瘤和非MYCN擴增的成神經(jīng)細胞瘤的代謝譜。他們的新方法揭示了兩種腫瘤細胞在使用某些營養(yǎng)物質(zhì)促進腫瘤發(fā)展方面的重要差異。

Barbieri說:“我們發(fā)現(xiàn)，MYCN的擴增重組了腫瘤的脂質(zhì)代謝，促進了脂肪酸的使用和生物合成，脂肪酸是一種脂質(zhì)細胞可以用作能量來源的類型。擁有額外MYCN副本的細胞高度依賴脂肪酸生存。我們在MYCN擴增細胞系和MYCN擴增患者腫瘤樣本中都證實了這一點。”

Barbieri和她的同事提出，MYCN改變了脂質(zhì)代謝的路線，使脂肪酸更容易進入癌細胞，從而促進腫瘤細胞的生長。

研究其機理

Barbieri說:“當我們研究是什么促使MYCN擴增的成神經(jīng)細胞瘤依賴脂肪酸生長時，我們發(fā)現(xiàn)MYCN直接上調(diào)或增強了脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白2 (FATP2)的生成，F(xiàn)ATP2是介導細胞吸收脂肪酸的分子。然后我們問，如果我們干擾MYCN擴增成神經(jīng)細胞瘤中的FATP2功能會發(fā)生什么?”

當研究人員通過敲除該基因或用一種小分子抑制劑阻斷FATP2的作用來中和FATP2的活性時，他們減少了MYCN擴增腫瘤的生長。

Barbieri說:“我們觀察到，當我們阻止脂肪酸進入癌細胞時，腫瘤細胞的生長就會減少。有趣的是，抑制或阻斷FATP2對沒有MYCN擴增的正常細胞或腫瘤沒有影響。這似乎是MYCN擴增腫瘤的選擇性代謝脆弱性。它們獨特地利用這種轉(zhuǎn)運體以脂肪酸為食來生長。”

還有其他MYCN擴增的兒童和成人腫瘤。Barbieri說:“這種方法可能適用于許多利用MYC進行腫瘤發(fā)生的人類癌癥(約占癌癥總量的50%)，并為癌癥進展中的能量代謝調(diào)節(jié)提供了新的見解。”

這些發(fā)現(xiàn)表明，干擾FATP2活性的治療干預(yù)可能有選擇性地阻斷MYCN擴增腫瘤的脂肪酸攝取，停止或減少腫瘤生長，使其對傳統(tǒng)化療更敏感。

Barbieri說:“在將這種方法應(yīng)用于臨床之前，還需要做更多的工作。但這項研究表明，干預(yù)腫瘤對脂肪酸的營養(yǎng)依賴的策略是一種有前途的治療策略，值得進一步研究。”

MYCN-driven fatty acid uptake is a metabolic vulnerability in neuroblastoma