根據(jù)加文醫(yī)學(xué)研究所的一項(xiàng)新研究，與白血病相關(guān)的基因變異可以產(chǎn)生引發(fā)自身免疫性疾病的“流氓”免疫細(xì)胞。

科學(xué)家此前曾注意到，白血病患者也可能發(fā)展成自身免疫疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或再生障礙性貧血。對(duì)這一聯(lián)系的研究表明，一種名為殺手T細(xì)胞的免疫細(xì)胞——負(fù)責(zé)摧毀有害細(xì)胞和病原體——是其中的關(guān)鍵角色。

這項(xiàng)新的研究為這些殺手T細(xì)胞在白血病和自身免疫性疾病中的作用提供了新的見解。研究人員發(fā)現(xiàn)，影響一種控制殺傷T細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)的基因變異可以使它們變得野蠻。

“我們證明，這些流氓殺手T細(xì)胞正在驅(qū)動(dòng)自身免疫。它們可能是最直接導(dǎo)致自身免疫疾病的細(xì)胞類型之一，”Garvan免疫基因組學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Etienne Masle-Farquhar博士說。

他說:“我們的研究還縮小了一些可能有助于針對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行未來治療的途徑。”

當(dāng)腫瘤細(xì)胞沒有被免疫系統(tǒng)識(shí)別或摧毀時(shí)，癌癥就會(huì)生長。當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊身體自身的細(xì)胞，誤以為它們是有害的或外來的細(xì)胞時(shí)，就會(huì)發(fā)生自身免疫疾病。

“我們知道，隨著時(shí)間的推移，患有各種自身免疫性疾病的人會(huì)獲得這些流氓殺手T細(xì)胞，但也知道炎癥會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞增殖并產(chǎn)生突變。我們開始研究流氓T細(xì)胞是否導(dǎo)致了這些自身免疫疾病，或者只是與它們有關(guān)，”Masle-Farquhar博士說。

研究人員使用新的高分辨率篩查方法來觀察患有罕見遺傳性自身免疫性疾病兒童的血液。

然后，他們?cè)谛∈竽Ｐ蜕鲜褂昧艘环N名為CRISPR/Cas9的基因組編輯工具，以找出STAT3蛋白質(zhì)被基因改變時(shí)會(huì)發(fā)生什么。

STAT3遍布全身，對(duì)各種細(xì)胞功能至關(guān)重要，包括控制免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞和T細(xì)胞。

研究小組發(fā)現(xiàn)，如果這些蛋白質(zhì)被改變，它們會(huì)導(dǎo)致流氓殺手T細(xì)胞不受控制地生長，導(dǎo)致細(xì)胞擴(kuò)大，繞過免疫檢查點(diǎn)攻擊身體自身的細(xì)胞。

此外，一個(gè)人即使只有1-2%的T細(xì)胞失控也會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾病。

“我們一直不清楚白血病和自身免疫疾病之間的聯(lián)系是什么——是改變的STAT3蛋白導(dǎo)致了疾病，還是白血病細(xì)胞分裂并獲得這種突變只是副產(chǎn)品。這是一個(gè)真正的先有雞還是先有蛋的問題，Masle-Farquhar博士的工作已經(jīng)能夠解決這個(gè)問題，”免疫基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、Garvan的Bill和Patricia Ritchie基金會(huì)主席Chris Goodnow教授說。

他說:“就遏制這些有時(shí)會(huì)危及生命的疾病而言，這為我們?cè)谀男┓矫婵梢宰龅酶�好提供了一些非常好的突破點(diǎn)。”

未來的應(yīng)用可能包括更好的藥物靶向，如tga已經(jīng)批準(zhǔn)的JAK抑制劑，基于這些突變的存在。“我們現(xiàn)在可以去尋找STAT3變異的T細(xì)胞。這在界定誰是壞人方面向前邁進(jìn)了一大步，”古德諾教授說。

該研究還發(fā)現(xiàn)了兩種與壓力有關(guān)的特定受體系統(tǒng)——細(xì)胞相互交流的方式。

“驅(qū)使這些流氓細(xì)胞擴(kuò)張為殺手T細(xì)胞的部分原因是壓力感應(yīng)通路。壓力、損傷和衰老之間有很多關(guān)聯(lián)。現(xiàn)在我們有了具體的證據(jù)來證明這是如何與自身免疫聯(lián)系起來的，”古德諾教授說。

該團(tuán)隊(duì)的研究可能有助于開發(fā)篩選技術(shù)，臨床醫(yī)生可以使用該技術(shù)對(duì)血液樣本中每個(gè)細(xì)胞的完整基因組進(jìn)行測(cè)序，以確定哪些細(xì)胞可能會(huì)失控并導(dǎo)致疾病。

需要進(jìn)一步的研究來確定流氓殺手T細(xì)胞是否參與了所有的自身免疫性疾病，以及有多少比例的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的人有流氓細(xì)胞和STAT3變化。

文章標(biāo)題

STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological dysregulation and accumulation of NKG2Dhi CD8+ T cells