西奈山的研究人員已經將人類一生中RNA被修改的數千個大腦位點編入目錄，這一過程被稱為腺苷到肌苷(a -to-i)編輯，為理解大腦發育的細胞和分子機制以及它們如何影響健康和疾病提供了重要的新途徑。

在《細胞報告》(Cell Reports)上發表的一項研究中，該團隊描述了隨著個體年齡的增長，大腦中RNA編輯的速度是如何增加的，這對分析一系列神經發育和衰老障礙中a -to- i編輯改變的病理有一定的意義。

西奈山伊坎醫學院精神病學、遺傳學和基因組科學助理教授、西維爾自閉癥研究和治療中心成員邁克爾·布林博士說:“我們的工作為通過a -to- i編輯在人類大腦發育過程中RNA修飾的貢獻提供了更細致和準確的見解。”“該領域已經確定了大腦中數百萬個A-to-I位點，這使得確定其中哪些位點可能具有生理重要性變得尤為具有挑戰性。”我們將范圍縮小到大約10,000個位點，這些位點具有從胎兒早期發育到晚期衰老的潛在功能作用。通過提供這些位點的圖譜，我們已經打開了通過A-to-I RNA修飾進一步了解大腦神經發育的大門。”

DNA掌握著人類和其他生物的基因藍圖，但RNA實際上是執行指令來創造功能性蛋白質。積累在RNA上的修飾可以改變蛋白質最終的功能。ADAR酶家族引入了這些單獨的A-to- i變化。在胎兒早期發育過程中，通過調節大腦中的突觸傳遞和神經元信號，其中的少數編輯起著重要的生理作用。這項研究表明，在人類的一生中，大腦中的RNA積累了成千上萬個單獨的編輯，而這些變化很可能隨著我們年齡的增長而產生功能上的后果。

西奈山的研究生成并編譯了超過800人的大腦rna序列數據。這些數據涵蓋了產前和產后發育的所有階段，從最早的胚胎祖細胞到百歲老人功能獨特的腦組織。這一廣泛的研究使研究人員能夠開發出一種模型，首次描述a -to- i編輯在一生中是如何演變的。在這種模式中，未編輯的RNA在胎兒發育時期被表達，并可能被翻譯成蛋白質，而編輯過的RNA在成人大腦中更豐富。

布林博士指出:“這意味著在年齡較大的時候，a -to- i編輯的編輯率和頻率通常更高，包括穩定RNA結構和調節RNA與microrna相互作用的方式。”他的研究團隊還了解到，這些a -to- i位點的一個子集將新的氨基酸替換引入大腦的蛋白質編碼區域，這一事件被稱為RNA重新編碼。這是一個特別重要的發現，因為RNA編碼對蛋白質有直接的功能和/或結構影響。

西奈山的研究小組還試圖回答這樣一個問題:隨著個體年齡的增長，基因變異可能如何解釋A-to-I編輯的一些差異。他們了解到，由于編輯位點在胎兒早期發育期間受到強烈調控，基于獨特的遺傳變異，數千個位點的編輯水平存在顯著差異。這種區別在出生后的發育過程中逐漸消失。從基礎科學的角度來看，研究人員發現的動態調節位點為未來通過a -to- i編輯操縱早期大腦發育的基本機制提供了許多途徑。

布林的實驗室研究領域涉及功能基因組學、計算生物學和神經科學，他此前的研究發現，患有神經發育障礙的個體的腦組織中，A-to-I編輯被打亂了。

他說:“這項工作為我們提供了分析一系列神經發育和衰老障礙中a -to- i編輯改變的病理影響的直接途徑。”“現在比以往任何時候都更清楚，闡明RNA編輯的動態調節可以為它們在促進健康和疾病方面的作用提供獨特的見解。”

文章標題

Spatiotemporal and genetic regulation of A-to-I editing throughout human brain development