研究阿爾茨海默病的復雜原因，以及如何治療和預防這種疾病，就像解決一個拼圖，每個科學家解決一小部分，不確定它如何融入更大的圖景。現在，格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes)的研究人員已經確定了幾個以前沒有關聯的拼圖部分是如何組合在一起的。

在發表在《iScience》雜志上的一項研究中，該團隊證明，微妙的癲癇活動會鼓勵模擬阿爾茨海默病關鍵方面的老鼠模型出現異常腦炎癥。科學家們指出，阿爾茨海默病的多個已知因素都與神經系統和免疫系統之間的這種有趣聯系有關，包括在患病大腦中經常錯誤折疊和聚集的tau蛋白，以及TREM2，一種導致該疾病的遺傳風險因素。

格拉德斯通神經系統疾病研究所主任、這項新研究的資深作者Lennart Mucke醫學博士說:“我們的發現為預防和逆轉與阿爾茨海默病有關的大腦網絡和免疫功能的異常提供了方法。”“這些干預措施可以減少疾病癥狀，甚至可能有助于改變疾病的進程。”

癲癇活動與腦炎癥的聯系

科學家們早就知道阿爾茨海默病與大腦中的慢性炎癥有關。這種炎癥的驅動因素似乎是以“斑塊”的形式積累淀粉樣蛋白，這是該病的神經病理學標志。

在這項新研究中，研究人員在與阿爾茨海默病相關的小鼠模型中發現，非痙攣性癲癇活動是導致慢性腦炎癥的另一個關鍵因素。這種微妙的癲癇活動也會在阿爾茨海默病患者中發生，這可能預示著患者認知能力的更快下降。

“這種亞臨床癲癇活動可能通過促進大腦炎癥加速認知能力下降，”Mucke小組的科學家、該論文的第一作者Melanie Das博士說。“我們很興奮地發現了兩種既能抑制癲癇活動又能抑制腦炎癥的治療方法。”

在小鼠模型中，科學家們通過使用基因工程消除tau蛋白來防止這兩種異常，tau蛋白會促進神經元的過度興奮性(同時刺激太多的神經元)。通過用抗癲癇藥左乙拉西坦治療小鼠，他們還至少在一定程度上逆轉了神經網絡和免疫細胞的改變。

在Mucke之前的工作中出現的一項關于左乙拉西坦的臨床試驗表明，左乙拉西坦對阿爾茨海默病和亞臨床癲癇活動患者的認知功能有好處，而降低牛頭的治療方法也在開發中，這也是建立在Mucke實驗室的研究之上的。這項新研究再次證實了這些治療方法對阿爾茨海默病早期階段的患者是多么有希望。

一種影響阿爾茨海默氏癥風險基因的新功能

炎癥并不都是一樣的;它可以引發疾病，如風濕性關節炎，或者它可以幫助身體愈合，例如，傷口后。

“區分阿爾茨海默病是導致了過多的壞炎癥，還是良性炎癥的失敗，還是兩者都有，這很重要，”Mucke說，他也是神經科學的約瑟夫·b·馬丁杰出教授和加州大學舊金山分校的神經學教授。“觀察大腦中炎癥細胞的激活并不能立即告訴你這種激活是好是壞，所以我們決定進一步研究。”

Mucke和他的同事發現，當他們減少小鼠大腦中的癲癇活動時，受影響最大的炎癥因子之一是TREM2，它是由小膠質細胞產生的，小膠質細胞是大腦中的固有免疫細胞。有TREM2基因變異的人患阿爾茨海默病的可能性是有正常TREM2基因變異的人的2到4倍，但科學家仍在試圖破譯這種分子在健康和疾病中所起的精確作用。

科學家們首先發現，在有淀粉樣斑塊的小鼠大腦中，TREM2增加，但在抑制了它們的癲癇活動后，它們減少了。為了找出原因，他們檢測了TREM2是否會影響小鼠對低劑量可導致癲癇活動的藥物的敏感性。與TREM2水平正常的小鼠相比，TREM2水平降低的小鼠對該藥物表現出更多的癲癇活動，表明TREM2有助于小膠質細胞抑制異常神經元活動。

Das說:“TREM2的作用是非常出乎意料的，這表明大腦中TREM2水平的增加實際上可能是有益的。”研究人員主要對TREM2與阿爾茨海默病的病理特征如斑塊和纏結的關系進行了研究。在這里，我們發現這種分子在調節神經網絡功能方面也有作用。”

“增加患阿爾茨海默病風險的TREM2基因變異似乎損害了它的功能，”Mucke補充說。“如果TREM2不能正常工作，免疫細胞可能更難抑制神經元的過度興奮，而這反過來可能會導致阿爾茨海默病的發展，加速認知能力的下降。”

一些制藥公司正在開發抗體和其他化合物，以增強TREM2的功能，主要是增強淀粉樣斑塊的清除。根據Mucke的說法，這種治療可能也有助于抑制阿爾茨海默病和相關疾病中異常的網絡活動。