2017年2月13日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯志課題組、信息學(xué)院與醫(yī)學(xué)院張奇?zhèn)フn題組以及上海東方肝膽醫(yī)院王紅陽院士課題組在《Nature Communications》合作發(fā)表題為Recurrently deregulated lncRNAs in hepatocellular carcinoma的研究論文，該論文通過基因組學(xué)和生物信息學(xué)方法揭示了在肝癌發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮調(diào)控作用的多個新型長鏈非編碼RNA基因（lncRNA），發(fā)現(xiàn)了可以作為肝癌診斷和預(yù)后的新型RNA分子標(biāo)志物。

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見的惡性腫瘤之一，惡性程度極高，侵襲能力強，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，嚴重危害著人類的健康。肝癌發(fā)生的確切分子機制尚不完全清楚，可以由多種因素引起。肝癌細胞極易侵襲進入門靜脈系統(tǒng)，并在門靜脈中形成癌栓，肝癌門靜脈癌栓的形成是影響肝癌預(yù)后的重要因素。肝癌起病隱匿，早期缺乏明顯的臨床癥狀，因此研究和發(fā)現(xiàn)高效的肝癌相關(guān)生物標(biāo)志物有助于治療肝癌，提高療效，改善預(yù)后。

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一類長度大于200個堿基，但沒有長開放閱讀框和蛋白編碼功能的RNA。近年來，各種各樣的lncRNA在很多重要的生命活動中被發(fā)現(xiàn)并引起人們的關(guān)注。研究表明，lncRNA可通過不同途徑參與多種生命活動，與人類疾病密切相關(guān)，比如癌癥。

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為了發(fā)現(xiàn)和研究在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮調(diào)控作用的lncRNA及相關(guān)分子標(biāo)志物，該項工作首先對20組肝癌臨床樣本（包括癌組織，癌旁組織，癌栓組織）進行了高通量測序。之后，利用相關(guān)課題組在過去幾年來開發(fā)的一系列針對非編碼RNA的最新生物信息學(xué)算法和方法(http://software.ncrnalab.org)，鑒定出了近千條與肝癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的lncRNA，其中有上百條與肝癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)。進一步地，該項工作還對這些臨床樣本進行了DNA拷貝數(shù)差異（CNV）分析和DNA甲基化水平分析，鑒定了這些lncRNA的可能調(diào)控機理。并且，通過構(gòu)建lncRNA與蛋白表達基因的雙色共表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，該項工作也預(yù)測了lncRNA的生物學(xué)功能及可能參與的信號通路。最后，通過基于RNA干擾試驗，7條影響肝癌細胞遷移的lncRNA也得到了很好的功能性驗證。該項工作的一個非常重要的結(jié)果，是利用中國臨床樣本，結(jié)合國際TCGA項目的大規(guī)模臨床樣本數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了在多個肝癌病人及其轉(zhuǎn)移癌栓中重復(fù)性異常表達的新型非編碼RNA基因，并進一步預(yù)測了可以作為肝癌診斷和預(yù)后的新型RNA標(biāo)志物，具有很好的臨床應(yīng)用前景。

圖：肝癌腫瘤發(fā)生和遷移相關(guān)的新型lncRNA研究及其臨床預(yù)測效果

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯志研究員，信息學(xué)院與醫(yī)學(xué)院張奇?zhèn)ソ淌冢�以及上海東方肝膽醫(yī)院的王紅陽院士為該論文的共同通訊作者。魯志實驗室的PTN項目直博生楊揚，王紅陽實驗室的陳磊副研究員，清華大學(xué)自動化系的古槿博士以及北京大學(xué)席建忠實驗室的張函槊博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了上海東方肝膽醫(yī)院王紅陽院士實驗室和清華大學(xué)張奇?zhèn)ソ淌趯嶒炇业拇罅χС郑�陳磊副研究員（同時也是共同supervisor之一）和古槿博士在病人樣本取樣的科學(xué)設(shè)計和測序工作上做出了重大貢獻。北京大學(xué)席建忠課題組、清華大學(xué)郗喬然課題組、王棟課題組也參與了部分工作。測序數(shù)據(jù)的計算分析工作也得到了國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(北京)設(shè)施清華基地生物計算平臺的支持。該研究得到了科技部973計劃、863計劃、國家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費支持。