伴隨診斷（Companion diagnostics，CDx）是指體外診斷的設備或成像工具，能夠為相應治療產品的安全性和有效性提供重要的信息。如今，伴隨診斷已成為腫瘤學家不可或缺的工具。因此，分析師預計，全球伴隨診斷市場到2019年有望達到87.3億美元。

在臨床試驗中，利用伴隨診斷來指導治療，可鑒定出最有可能響應特定療法的患者群體，從而改善治療反應。這些檢測不僅能指示分子靶點的存在，還能提示治療的脫靶效應，預測與藥物相關的毒性和副作用。

對于制藥公司而言，在藥物開發的過程中使用伴隨診斷可以提高藥物的成功率。之前，一項研究曾經調查了1998-2012年間非小細胞肺癌藥物開發過程中臨床試驗失敗風險。研究人員分析了199種藥物化合物的676個臨床試驗。

數據顯示，III期臨床試驗的失敗是藥物獲批的最大障礙，其總體成功率只有28%。不過，在生物標志物指導的試驗中，成功率達到62%。研究人員通過數據分析得出結論，在III期藥物開發過程中使用伴隨診斷檢測可明顯提高臨床成功的機會。

監管考慮

據美國FDA腫瘤治療產品部門的監管專員Patricia Keegen博士介紹，如果新藥物作用于特定的基因或生物學靶點，但這個靶點只存在于部分患者體內，那么FDA需要伴隨診斷檢測。這種檢測能夠確定哪些個體將受益于治療，而哪些患者無法受益，甚至可能受到傷害。FDA將伴隨診斷劃到III類設備，需要最嚴格的醫療器械審批程序。

制藥公司與診斷公司之間的緊密合作已經推動一些藥物和伴隨診斷同時獲得FDA批準。目前，市場上一些主要的檢測開發商包括羅氏診斷、雅培、安捷倫、QIAGEN、賽默飛世爾科技以及Myriad Genetics。

不過，基于NGS的檢測還未被批準用于癌癥的伴隨診斷。所有已批準的檢測包括PCR檢測、免疫組化和原位雜交技術。盡管FDA已批準Illumina的MiSeqDx測序儀用于囊性纖維化的篩查和診斷，“但將NGS用于靶向腫瘤藥物還必須克服多個挑戰，”DAKO顧問Jan Trøst Jørgensen評論道。

Illumina的MiSeqDx平臺、兩種囊性纖維化檢測以及一個文庫制備試劑盒已經獲得FDA的上市前許可（premarket clearance）。這標志著新一代測序系統首次獲得FDA的批準。不過，FDA對MiSeqDx儀器平臺的審查采用de novo classification process，遵循的是新型低中度風險的醫療器械的審批程序。

Jørgensen博士進一步指出：“我們的靶向藥物開發已經逐漸從‘一個生物標志物：一種藥物’的場景轉移到更加綜合的方法，有著多個生物標志物和藥物。這種‘新模式’將為在臨床中引入多重策略鋪平道路，包括基因表達芯片和新一代測序。”

Illumina認為，NGS代表了理想的方案，將腫瘤分析的模式從一系列單基因檢測轉變到多分析物的方法，帶來精確的腫瘤學。Illumina已經與一些制藥公司結成了伙伴關系，以開發一種基于NGS的通用型腫瘤檢測系統。合作對象包括阿斯利康、楊森、賽諾菲和默克雪蘭諾。他們試圖重新定義腫瘤的伴隨診斷，重點是開發靶向治療臨床試驗所用的系統，以便推出一個多基因產品，用于療法的選擇。

2014年1月份，Illumina和Amgen宣布，他們將合作開發基于NGS的伴隨診斷，針對結直腸癌抗體Vectibix（帕尼單抗）。Illumina將在MiSeqDx儀器上開發伴隨診斷。Vectibix是一種抑制EGFR的單克隆抗體，不建議用于帶有KRAS突變或KRAS狀態未知的轉移性結直腸癌患者。

Illumina表示，對于那些考慮用Vectibix治療的患者，美國FDA尚未批準伴隨診斷檢測，以評估KRAS的突變狀態。Illumina希望獲得美國和歐洲監管部門的批準。Illumina和Amgen將驗證檢測平臺，而Illumina將推出商業化產品。

治療選擇

Foundation Medicine表示，它的癌癥基因組鑒定方法將幫助醫生發現那些驅動癌癥生長的改變，并確定靶向治療方案。它的第一個臨床產品，FoundationOne，拷問315個癌基因的完整編碼序列，以及28個在實體瘤中經常發生重排和改變的基因中的內含子。

這些基因經過深度測序，以確定相關的可行動體細胞改變，包括單堿基改變，插入缺失、拷貝數改變以及基因融合。測序所產生的基因組圖譜與癌癥治療選擇工具互補，將每位患者與靶向療法和臨床試驗相匹配，以擴展治療方案。

隨著Foundation Medicine的NGS分析被越來越多地應用，最近的臨床報道也舉例說明，FoundationOne檢測所實現的全面基因組圖譜分析帶來了診斷再分類，使靶向藥物治療有了激動人心的臨床反應。在一些報道中，NGS發現了其他方法不可能發現的改變。

TRK融合癌癥

2015年7月，科羅拉多大學癌癥中心和Loxo Oncology在《Cancer Discovery》在線版上發表了一篇研究簡報，介紹了第一名原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合癌癥的患者登記參加LOXO-101 I期臨床試驗。LOXO-101是一種口服的TRK激酶抑制劑，僅適用于TRK受體家族。

盡管作者表示TRK融合很少發生，但它們卻存在于多種腫瘤組織中。研究稱，一名晚期軟組織肉瘤的患者已經全面轉移到肺部。醫生將患者的腫瘤標本提交給Foundation Medicine，以便利用FoundationOne Heme進行全面的基因組圖譜分析。結果發現她帶有TRK基因融合。患者于2015年3月參加LOXO-101的I期臨床試驗。經過四個月的治療，CT掃描顯示最大的腫瘤幾乎完全消失。

FDA負責個性化醫療的官員Elizabeth Mansfield博士表示，關于腫瘤生物學的新知識的快速積累以及診斷技術的快速演化正在挑戰FDA，使其不斷重新定義對伴隨診斷的看法。如此看來，診斷檢測的合并似乎是不可避免的，以通過單個或少量檢測來獲得治療所需的所有信息。這是否意味著伴隨診斷檢測將融合NGS測序，讓我們拭目以待吧。

（作者：Patricia Fitzpatrick Dimond博士 / 生物通編譯）