競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）是近幾年來備受學術(shù)界關(guān)注的對象，它代表了一種全新的基因表達調(diào)控模式，相比miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更為精細和復雜，涉及更多的RNA分子，包括mRNA、編碼基因的假基因、長鏈非編碼RNA和miRNA等，它為科研工作者提供一個全新的視角進行轉(zhuǎn)錄組研究，有助于更全面、深入地解釋一些生物學現(xiàn)象。

Duang的一聲，2015年4月份在國際頂尖學術(shù)期刊CELL上又重磅推出題為“The BRAF Pseudogene Functions as a Competitive Endogenous RNA and Induces Lymphoma In Vivo”一文，該文作者Pier Paolo Pandolfi等通過研究發(fā)現(xiàn)Braf假基因可作為原癌基因Braf的ceRNA，其過表達可在體內(nèi)誘導淋巴瘤的產(chǎn)生。今天小編就為大家介紹一下目前在科研領(lǐng)域炙手可熱的新星----CeRNA分子及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

何為競爭性內(nèi)源RNA？

早在2011年，同樣是在CELL上，Pier Paolo Pandolfi等發(fā)表了具有里程碑意義的一文”A ceRNA Hypothesis: The Rosseta Stone of a hidden RNA language?”,作者**次提出了“ceRNA假說”，認為ceRNA轉(zhuǎn)錄組中各RNA分子相互作用的一門“新語言”，該假說的理論核心為：細胞內(nèi)存在競爭性內(nèi)源RNA（Competitive endogenous RNA，ceRNA），這些ceRNA分子（mRNA，lncRNA、假基因等）能夠通過miRNA應(yīng)答元件（MicroRNA Response Element，MRE）競爭結(jié)合相同的miRNA以達到調(diào)節(jié)彼此表達水平。該假說的提出，開啟了一扇轉(zhuǎn)錄組研究的新大門。

ceRNA作用原理？

圖1：miRNA，ceRNA調(diào)控示意圖

在介紹ceRNA作用原理之前，我們先來回顧一下細胞中非常重要的一類非編碼RNA——miRNA的調(diào)控機制。miRNA是細胞內(nèi)長度約為22bp的非編碼小RNA，其在細胞內(nèi)發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用。關(guān)于miRNA的調(diào)控機制目前已經(jīng)研究的較為成熟，調(diào)控機制如圖1左側(cè)示意圖（conventional RNA logic）：在編碼基因的轉(zhuǎn)錄本上（mRNA）存在多種miRNA的應(yīng)答元件MRE，miRNA可通過MRE與mRNA結(jié)合，導致mRNA降解或者抑制其翻譯，所以說，miRNA在細胞內(nèi)的調(diào)控功能主要是以負調(diào)控方式來調(diào)節(jié)基因的表達水平。

根據(jù)Pier Paolo Pandolfi教授的ceRNA假說（如圖1右側(cè)示意圖），細胞內(nèi)除mRNA之外，還存在另外一些RNA分子，比如長鏈非編碼RNA（lncRNA）也存在miRNA應(yīng)答元件（MRE），當lncRNA與mRNA存在相同的MRE時，他們之間構(gòu)成了競爭相同種類miRNA的關(guān)系，換句話說，細胞內(nèi)lncRNA表達水平的高低，直接影響了可被相應(yīng)mRNA結(jié)合的miRNA數(shù)量的多少，也就是說，lncRNA通過MRE這個橋梁，間接地調(diào)控了mRNA的表達水平，從而調(diào)控細胞功能。

ceRNA有何特點？

圖2：ceRNA表達水平的關(guān)系

關(guān)于ceRNA的特點，小編僅用一張圖來說明，相信大家就會非常清楚。如圖2所示，假設(shè)RNA X與Y是一對ceRNA分子，X和Y轉(zhuǎn)錄本上有三種MRE，細胞內(nèi)可被利用的miRNA有三種，共12個miRNA分子，在細胞穩(wěn)態(tài)下，X和Y分別結(jié)合6個miRNA，我們分別來分析下Y基因發(fā)生高表達、低表達兩種情況下，對X基因表達有何影響：1）當Y發(fā)生高表達時，細胞內(nèi)Y轉(zhuǎn)錄本升高，它會競爭結(jié)合更多的miRNA分子（圖示9個），而僅剩3個miRNA與X結(jié)合，前面小編給大家介紹過，miRNA對靶基因表達水平起負調(diào)控作用，此時相當于Y基因高表達后，削弱了miRNA對X表達的抑制，因此導致X隨著Y表達水平升高而升高；2）當Y發(fā)生低表達時，細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄本數(shù)量減少，它僅結(jié)合少量的miRNA（圖示為3個），而剩余的9個miRNA與X結(jié)合，在此情況下，Y表達水平下調(diào)，使更多的miRNA來抑制X的表達，所以，X隨著Y表達水平降低而降低。因此，通過分析可知，ceRNA之間的表達水平變化趨勢是一致的。

根據(jù)ceRNA的概念和作用機制，不難總結(jié)出ceRNA的特點：
a）ceRNA存在相同的miRNA結(jié)合位點
b）ceRNA都受miRNA調(diào)控
c）ceRNA之間存在相互調(diào)控關(guān)系，且表達水平變化趨勢一致

ceRNA研究意義？

ceRNA是除miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之外的另一個涉及基因種類更多，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更龐大RNA分子間調(diào)控模式。有助于從更深層面上挖掘基因功能和調(diào)控機制，便于更深入全面地了解很多生物學現(xiàn)象，比如ceRNA在生理/病理條件下發(fā)揮了非常重要的角色，有助于細胞發(fā)育、疾病的分子機理等很多重要的生物學現(xiàn)象進行深入、全面地解析。

eg. 已有多項研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵抑癌基因PTEN受ceRNA（如PTEN假基因、VAPA，BCL11B等）的調(diào)控發(fā)生低表達，導致腦膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、黑色素瘤的發(fā)生。

ceRNA研究思路

自ceRNA假說提出之后，越來越多的科研工作者開始意識到該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在生物學功能中的重要性。ceRNA繼miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之后，開辟了轉(zhuǎn)錄組研究的另一個新領(lǐng)域，越來越多關(guān)于ceRNA研究的paper出現(xiàn)在Nature、Science、Cell等頂級學術(shù)期刊上，研究內(nèi)容涉及多個領(lǐng)域，如胚胎干細胞發(fā)育、病毒與宿主互作、癌癥發(fā)生和發(fā)展等。小編通過對若干ceRNA典型paper的研讀，總結(jié)了一套ceRNA研究的大體思路，如下圖：

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