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生物通報道：核酸適配體是一類能夠特異性地和靶物質結合的寡核苷酸序列. 它可作用于蛋白質、金屬離子、小分子化合物、細胞膜表面受體等靶標. 其結合能力可與抗體相當甚至更強, 同時具有低免疫原性、 穩定性好等特點, 并可結合各種藥物及載體構建多元復合靶向給藥系統用于腫瘤靶向治療, 在生物醫學領域引起了極大的關注。

來自中南大學藥學院藥劑系的研究人員近期介紹了核酸適配體結合化療藥物, 或以聚合物、無機納米粒子(碳納米管、氧化石墨烯、金納米粒、介孔二氧化硅、量子點和磁性納米粒)、樹枝狀分子、脂質體、膠束等納米粒子為載體的藥物傳遞系統用于腫瘤靶向治療的最新研究進展。

近年來, 核酸適配體受到科學家的廣泛關注，越來越多的針對生命活動中重要分子的適配體被篩選出來, 各種基于核酸適配體的分析方法和技術也有報道, 核酸適配體在生物醫學、疾病診療領域已顯示出廣闊的應用前景. 第一個核酸適配體藥物哌加他尼鈉(Macugen)也已于 2004 年被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準上市用于治療年齡相關性黃斑變性. 然而, 核酸適配體的實際應用還處在起步階段, 正面臨著更大的發展。

文章指出，靶向配體在抗腫瘤藥物靶向傳遞方面有很大的應用潛能. 其對靶分子結合的選擇性可賦予抗癌藥物靶向特異性, 同時增加藥物在病變組織內的富集. 目前研究比較多的配體包括抗體、多肽、小分子等. 抗體通常對靶點具有高親和力, 但免疫原性高. 多肽分子量小且易于合成, 但多肽在體循環中易于酶解, 不適合在體內應用.

小分子化合物, 如葉酸(folic acid, FA), 分子量小, 穩定性好, 但對腫瘤靶向性不高, 因為腎近端小管和腦血管脈絡叢同樣有高表達的葉酸受體. 和這些配體相比, 核酸適配體可體外合成且易于修飾, 同時因其帶負電荷, 在體循環中很少參加非特異性相互作用. 它們對靶物質可高親和力并特異性地結合, 使其具有高的穿透性. DNA核酸適配體可以在合適的條件下維持穩定且不被降解。而 RNA核酸適配體, 易被體內的核酸酶降解, 但經化學修飾后, 可以延長其在體內的半衰期。

抗腫瘤藥物一般都是在細胞內發揮作用, 提高藥物攝取量是其有效性的關鍵. 納米粒子能通過細胞內吞途徑進入細胞, 如果將核酸適配體連接到納米粒子表面, 藥物靶向腫瘤細胞后, 可介導內吞發生, 有利于提高藥物攝取量, 這種給藥方式成為目前研究的熱點. 由于核酸適配體連接藥物或載體種類的不同, 其結合方式也多種多樣, 以達到不同的作用效果, 滿足不同的需求.

隨著核酸適配體在腫瘤靶向治療中的不斷研究, 基于細胞的 SELEX 技術是以后的主要發展方向, 簡單的適配體和藥物或 siRNA 結合策略應是首選, 但納米粒子結合能提高其腫瘤細胞攝取量. 采用組合療法將 siRNA 和嵌有化療藥物的核酸適配體共遞送是一種可增加藥效的策略, 達到協同或相加的目的. 不同靶向的核酸適配體同時運用, 構建雙靶向或多靶向的遞藥系統, 能提高抗腫瘤效果. 將核酸適配體形成聚合物或多個核酸適配體構建成納米器件再嵌入化療藥物, 是比較新的遞藥思路.

根據腫瘤的類型、藥物的性質可以選擇合適的劑型. 如何對核酸適配體進行修飾以增加其穩定性, 如何篩選具有更高親和力和新型廣譜腫瘤靶向性的核酸適配體, 如何提高核酸適配體和藥物載體的跨膜性能, 探討核酸適配體的細胞內轉運機制及生物學效應, 研究其動物體內的代謝動力學、體內穩定性、腫瘤靶向性等將是今后適配體在生物醫學領域的研究重點和熱點.

目前大多數研究還處于基礎研究階段, 要把核酸適配體變成藥物用于臨床還需要進一步確定其有效性和安全性. 核酸適配體介導的靶向給藥系統雖然不夠完善, 但隨著研究的更加深入和技術的不斷完善, 核酸適配體將會在疾病的治療中發揮重要的作用且具有廣闊的發展空間. 有機結合醫學、 藥學、 生物學、化學、物理學和納米科學等領域的知識和技術, 系統地開展研究, 將會推動核酸適配體走向實際應用, 從而發展腫瘤靶向治療的新技術和新藥物。

原文檢索：

劉珍寶, 石依倩, 陳長仁, 等. 核酸適配體在腫瘤靶向治療中應用的研究進展. 科學通報, 2014, 59: 1267–1279
Liu Z B, Shi Y Q, Chen Z R, et al. Current progress towards the use of aptamers in targeted cancer therapy (in Chinese). Chin Sci Bull (Chin Ver), 2014, 59: 1267–1279, doi: 10.1360/972013-1046