生物通報道：目前，美國萊斯大學(xué)的科學(xué)家們設(shè)計了一種可調(diào)的病毒，它就像一個安全保險箱，需要兩把“鑰匙”才能被打開，釋放其攜帶的治療藥物。

萊斯大學(xué)生物工程師Junghae Suh的實驗室開發(fā)出一種腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV），只有存在兩種入選的蛋白酶時才能開啟這種病毒。因為某些蛋白酶在腫瘤部位是升高的，因此可以設(shè)計病毒來靶定和摧毀癌癥細胞。相關(guān)研究結(jié)果本周在線發(fā)表于國際納米科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域權(quán)威刊物《ACS Nano》。

AAVs相當(dāng)?shù)臏睾停�作為基因療法的傳遞載體，已經(jīng)成為眾多研究的心儀對象。研究人員經(jīng)常嘗試將AAVs靶定到可能在病變細胞略微過度表達的細胞受體。

萊斯大學(xué)實驗室采用了一種不同的方法。Suh稱：“我們一直在尋找病變部位的細胞受體以外的其他類型的生物標志物。例如，我們知道，在乳腺癌中，腫瘤細胞過度分泌細胞外蛋白酶，但是更重要的是，遷移到腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞的浸潤，也開始排出大量的蛋白酶。”

她說：“因此這就是我們靶向傳遞所要設(shè)法達到的。我們的基本想法是，在鎖定的結(jié)構(gòu)中制備病毒，它們不做任何事，是惰性的。當(dāng)程序化AAVs遇到病變位置的正確蛋白酶鑰匙時，這些病毒被開啟，與細胞結(jié)合，并且既能傳遞殺死細胞的癌癥治療藥物，也能傳遞可以固定它們的基因用于其它疾病應(yīng)用。”

Suh實驗室通過遺傳學(xué)手段將多肽類插入到自我組裝的AAVs來鎖定病毒衣殼，這層堅硬的外殼能夠保護包含在其中的基因。靶蛋白酶可識別多肽類并咬開這些鎖，有效地開啟病毒并使其與病變細胞結(jié)合。

如果我們只是在尋找一種蛋白酶，它可能位于癌癥部位，但是它也可能在你身體其他有炎癥的部位。她說：“這可能會導(dǎo)致不良的副作用。通過要求兩種不同的蛋白酶（讓我們叫做蛋白酶A和B）來打開鎖定的病毒，我們可以實現(xiàn)更高的傳遞特異性，因為在一個部位具有兩種蛋白酶升高的機會更小。”

將來，可以采用分子成像方法來檢測升高的蛋白酶的身份和濃度。Suh稱：“有了這些信息，我們就能從我們的工程變種（具有靶定病變部位的正確屬性）中挑選一種病毒裝置。這就是我們想達到的目的。”

Suh認為，升高的蛋白酶發(fā)現(xiàn)于很多病變的組織周圍。她建議，這些蛋白酶激活的病毒，不僅對于癌癥，而且對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如中風(fēng)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病）和心臟疾病（包括心肌梗塞和充血性心臟衰竭）的治療都可能非常有用。

這種技術(shù)的終極愿望是，設(shè)計能實現(xiàn)步驟組合用于靶定的病毒。她說：“為了增加病毒解鎖的特異性，你可以想象制備一些病毒，這些病毒需要更多鑰匙才能夠打開。例如，你可以需要蛋白酶A和B，也需要一個細胞受體來打開病毒。這項工作是朝這個目標邁出的很好的第一步。”（生物通：王英）

延伸閱讀：《ACS Nano》：傳遞DNA至腦瘤細胞的可降解納米粒子。

生物通推薦原文摘要：
Tunable Protease-Activatable Virus Nanonodes
Abstract：We explored the unique signal integration properties of the self-assembling 60-mer protein capsid of adeno-associated virus (AAV), a clinically proven human gene therapy vector, by engineering proteolytic regulation of virus–receptor interactions such that processing of the capsid by proteases is required for infection. We find the transfer function of our engineered protease-activatable viruses (PAVs), relating the degree of proteolysis (input) to PAV activity (output), is highly nonlinear, likely due to increased polyvalency. By exploiting this dynamic polyvalency, in combination with the self-assembly properties of the virus capsid, we show that mosaic PAVs can be constructed that operate under a digital AND gate regime, where two different protease inputs are required for virus activation. These results show viruses can be engineered as signal-integrating nanoscale nodes whose functional properties are regulated by multiple proteolytic signals with easily tunable and predictable response surfaces, a promising development toward advanced control of gene delivery.