生物通報道  再生醫學的能力看起來已經從科幻想象轉換到科學事實——使得科學家們能夠將皮膚細胞轉變為與跳動心臟細胞非常相似的細胞。但以往所采用的方法通常很復雜，轉化也往往并不完全。現在，來自Gladstone研究所的科學家們設計出了一種新方法，能夠更有效并且更完全地將皮膚細胞重編程為幾乎與心肌細胞沒有區別的細胞。這些基于動物模型的研究結果發表在最新一期的《Cell Reports》雜志上，為找到一種方法再生出心臟病發作失去的心肌帶來了新希望。

領導這一研究的是知名的干細胞領域華人科學家丁勝（Sheng Ding）博士，其早年畢業于北京大學。丁博士在合成化學、干細胞生物學以及藥物研發技術方面具有很強的科研實力和獨特見解，創造性地開拓了“干細胞化學生物學”這一前沿性新領域。2009 年被權威雜志 The Scientist評為“年度最佳創新技術”和 “生命科學年度人物”。

心臟病是世界上主要死亡原因，近期科學和醫學上取得的一些進展提高了心臟病發作存活的幾率。僅在美國就有近100萬人在心臟病發作后生存下來，但卻患上了心力衰竭——一種慢性心臟病，在心臟病發作過程中心肌喪失，心臟不能滿負荷跳動。因此，科學家們開始期待細胞重編程成為再生受損心肌的一條途徑。

Gladstone研究所的研究員Deepak Srivastava博士曾率先開發出一種方法，通過插入幾種遺傳因子促進重編程過程可將皮膚細胞轉變為心臟細胞。然而，科學家們認識到將這一以基因為基礎的方法擴展為成功療法存在一些潛在的問題。因此，包括丁勝博士在內的一些專家采用了一種有些不同的方法。

丁勝說：“在以往的研究中科學家們證實，插入4-7個遺傳因子可以將皮膚細胞直接重編程為跳動的心臟細胞。而我們決定在實驗室中看看，消除或至少減少對于這類遺傳操作的依賴，我們是否能夠完成相似的轉變。”

研究人員利用取自成年小鼠的皮膚細胞對一些有可能取代遺傳因子的小分子化合物進行了篩查。丁勝和他的研究小組以往曾利用一些小分子的力量將皮膚細胞重編程為神經元，最近還將皮膚細胞重編程為了生成胰島素的胰腺細胞。他們認為相似的技術可以用于對心臟細胞執行同樣的操作。

論文的主要作者、Gladstone研究所博士后學者王海霞（Haixia Wang，音譯）博士說：“在對各種小分子組合進行測試后，我們將名單縮小至一種包含4個分子的‘雞尾酒’，我們將之命名為SPCF，它能夠引導皮膚細胞變得跟心臟細胞相似。這些新編程的細胞顯示出一些通常在成熟心臟細胞中才能看到的顫搐和收縮現象，但這種轉化還并不完全徹底。”
 
因此，丁勝和王海霞決定添加一種叫做Oct4的遺傳因子到小分子雞尾酒中。通過這樣做，研究小組能夠生成完全重編程的跳動心臟細胞。

“在我們將Oct4添加到混合物中后，我們僅在短短20天后就觀察到了收縮細胞團。值得注意的是，另一些分析顯示，這些細胞顯示出通常在心室中看到的相同的基因激活模式和電信號模式，”丁勝說

丁勝博士和他的研究團隊認為，這些結果有可能指出了一種更理想的重編程方法，因為心室細胞是心臟病發作過程中通常喪失的細胞類型。這些研究結果讓研究小組樂觀地認為，這項研究正在朝著一種完全以藥物為基礎的心肌再生方法前進。

斯坦福大學心血管研究所主任Joseph Wu （未參與該研究）博士說：“Oct4組合小分子似乎加速生成了跳動心臟細胞，這一事實是令人鼓舞的。丁博士以及其他人未來的研究將可能側重于提高轉換效率以及在成人細胞中復制這一數據。”

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Small Molecules Enable Cardiac Reprogramming of Mouse Fibroblasts with a Single Factor, Oct4

It was recently shown that mouse fibroblasts could be reprogrammed into cells of a cardiac fate by forced expression of multiple transcription factors and microRNAs. For ultimate application of such a reprogramming strategy for cell-based therapy or in vivo cardiac regeneration, reducing or eliminating the genetic manipulations by small molecules would be highly desirable. Here, we report the identification of a defined small-molecule cocktail that enables the highly efficient conversion of mouse fibroblasts into cardiac cells with only one transcription factor, Oct4, without any evidence of entrance into the pluripotent state. Small-molecule-induced cardiomyocytes spontaneously contract and exhibit a ventricular phenotype. Furthermore, these induced cardiomyocytes pass through a cardiac progenitor stage. This study lays the foundation for future pharmacological reprogramming approaches and provides a small-molecule condition for investigation of the mechanisms underlying the cardiac reprogramming process.

作者簡介：

丁勝

世界著名的生物學機構美國斯克里普斯研究所化學系博士，目前在該研究所任教授，是一位年輕有為、非常具有潛力和實力的科學家。目前已發表了35篇原創性的、前沿性的文章，18篇評論及其他論著，擁有了16項專利，多次作為專家擔任美國多個重大基金或項目的評審。丁勝博士具有合成化學、干細胞生物學及藥物研發技術多元的專業背景，并創造性地開拓了“干細胞化學生物學”這一前沿性新領域。
   
丁勝博士研究團隊早從2004年就開始進行小分子化合物誘導單功能細胞轉變為多功能細胞方面的研究。其團隊開創了用4個蛋白誘導ips的技術先河。這是目前“唯一”一個完全避免基因操作，避免改變基因組的ips誘導方法。在ips技術研究和發展中創造多個首例并成功首次合成小分子化合物QS11、Pluripotion和小分子化合物逆轉劑reversine.這些成果被Science、Nature、華爾街等著名媒體報導，部分成為美國一流的生物技術公司成立的基本概念。
   
到目前為止，該團隊在這一領域一直保持著領先。其中在一些方面第一次對生命科學領域的某些新的概念和技術進行了闡釋和解析。為其他學者們在接下來的研究中提供了重要的參考依據，啟發性意文。
   
丁博士在該學科的成就使得權威雜志The Scientist在年度盤點中，兩度垂青這個青年科學家：丁勝博士所創的蛋白誘導ips技術被評為“年度最佳創新技術”，與此同時，丁勝博士也被The Scientist評選為“生命科學年度人物”。