生物通報道  來自上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院的研究人員證實，在造血細胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNA methyltransferases 3A,DNMT3A) Arg882突變，通過破壞基因表達/DNA甲基化驅(qū)動了慢性粒單核細胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia,CMML)。這一研究成果發(fā)表在2月4日的《美國科學院院刊》（PNAS）雜志上。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院的陳竺（Zhu Chen）院士、陳賽娟（Sai-Juan Chen）院士以及王月英 ( Yue-Ying Wang)博士是這篇論文的共同通訊作者。

CMML是一種慢性髓系白血病。發(fā)病率約為每年1～2/100 000，多數(shù)在60歲以后發(fā)病，男女發(fā)病比例約1.5～3：1。具體病因不明。沒有特異性的染色體異位。常見的臨床癥狀有發(fā)熱、感染、出血、疲乏、體重減輕、盜汗等，約半數(shù)病人有肝脾腫大。CMML患者中位生存期約20個月，生存期可能與骨髓原始細胞比例有關(guān)。目前尚無特效的治療方法。

DNMT3A是哺乳動物中具有催化活性的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶之一，主要起從頭甲基化作用，是近年來腫瘤表觀遺傳機制研究的重要分子。DNMT3A在腫瘤相關(guān)基因表觀遺傳調(diào)控過程中，一方面可以直接行使催化功能對目的基因啟動子的CpG島甲基化，實現(xiàn)甲基化狀態(tài)改變達到轉(zhuǎn)錄沉默效果；另一方面可以通過特定的結(jié)構(gòu)域與相關(guān)因子協(xié)同作用來實現(xiàn)特異性甲基化模式。

2011年，陳竺、陳賽娟院士課題組在《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜志上發(fā)表論文，稱發(fā)現(xiàn)DNMT3A在急性髓系白血病M5型（又稱急性單核細胞性白血病，AML-M5）中存在高頻突變。此外13.6%的急性髓系白血病M4型的患者DNMT3A Arg882發(fā)生了改變。從而證實了這一DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的異常活性與急性髓系白血病密切相關(guān)，為疾病的診斷和預(yù)后評價提供了一個有潛力的生物標記。然而到現(xiàn)在為止，研究人員對于突變DNMT3A在造血中的所起的作用及其機制仍不是很清楚。

在這篇PNAS新文章中，研究人員利用一種逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和骨髓移植（BMT） 揭示了DNMT3A-Arg882His (R882H)突變體的轉(zhuǎn)化能力，證實這一突變可以誘導(dǎo)造血干/祖細胞異常增殖。BMT 12個月后，所有小鼠形成了CMML。RNA微陣列分析結(jié)果揭示出一些造血作用相關(guān)基因異常表達，DNA甲基化分析發(fā)現(xiàn)了基因體區(qū)域一些對應(yīng)的甲基化模式改變。DNMT3A R882突變通過提高造血細胞CDK1蛋白水平，破壞轉(zhuǎn)錄表達/DNA甲基化程序和細胞周期調(diào)控驅(qū)動了CMML。

這些研究結(jié)果闡明了DNMT3A突變在髓系白血病中的功能。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

DNMT3A Arg882 mutation drives chronic myelomonocytic leukemia through disturbing gene expression/DNA methylation in hematopoietic cells

The gene encoding DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) is mutated in ∼20% of acute myeloid leukemia cases, with Arg882 (R882) as the hotspot. Here, we addressed the transformation ability of the DNMT3A-Arg882His (R882H) mutant by using a retroviral transduction and bone marrow transplantation (BMT) approach and found that the mutant gene can induce aberrant proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells. At 12 mo post-BMT, all mice developed chronic myelomonocytic leukemia with thrombocytosis. RNA microarray analysis revealed abnormal expressions of some hematopoiesis-related genes, and the DNA methylation assay identified corresponding changes in methylation patterns in gene body regions. Moreover, DNMT3A-R882H increased the CDK1 protein level and enhanced cell-cycle activity, thereby contributing to leukemogenesis.