生物通報(bào)道  來自英國劍橋大學(xué)韋爾科姆基金會(huì)桑格學(xué)院研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）和英國癌癥研究院的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)與免疫系統(tǒng)一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制相關(guān)的一種遺傳標(biāo)記，是一種兒童白血病的推動(dòng)力。這一研究成果在線發(fā)表在1月12日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。

急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是最常見的一種兒童白血病。每4名ALL患者中就有一人具有ETV6/RUNX1融合基因。這一基因組改變發(fā)生于出生前，其啟動(dòng)了這一疾病。但這一融合基因自身并不會(huì)引發(fā)癌癥，還需要其他的突變白血病才會(huì)完全進(jìn)展并顯示癥狀。新研究探討了這一過程發(fā)生的機(jī)制。

在正常的免疫細(xì)胞中RAG蛋白重排基因組以產(chǎn)生抗體多樣性。研究小組證實(shí)，在所有具有這種融合基因的ALL患者體內(nèi)，這些蛋白還可以重排與癌癥相關(guān)的基因DNA，導(dǎo)致白血病形成。

第一作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格學(xué)院研究所的Elli Papaemmanuil博士說：“第一次，我們看到了驅(qū)動(dòng)這一可治療但極具破壞性的疾病的組合事件。我們現(xiàn)在更好地了解了這一疾病的自然發(fā)展過程，以及從最初獲得ETV6-RUNX1融合到隨后獲得RAG介導(dǎo)的基因組改變，最終導(dǎo)致這一兒童白血病形成的一些關(guān)鍵事件。”

研究小對(duì)57名攜帶這一融合基因的ALL患者進(jìn)行了基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)基因組重排和特異性的DNA片段缺失是這一癌癥的主要驅(qū)動(dòng)力。所有的樣本均表明存在RAG蛋白相關(guān)事件。

RAG蛋白利用一段獨(dú)特的DNA堿基序列來作為標(biāo)記，將它們引導(dǎo)到抗體區(qū)域。研究小組發(fā)現(xiàn)在超過50%的癌癥驅(qū)動(dòng)遺傳重排附近都有這一獨(dú)特序列的殘留物。重要的是，這一過程往往導(dǎo)致了控制正常免疫細(xì)胞形成的一些必需基因丟失。

正是這些基因缺失結(jié)合這一融合基因?qū)е铝税籽�病。這一引人注目的遺傳標(biāo)記將RAG蛋白與在其他常見癌癥，如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌或其他類型的白血病中未見的基因組不穩(wěn)定聯(lián)系到了一起。

論文的共同主要作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格學(xué)院研究所Peter Campbell 博士說：“隨著我們測(cè)序越來越多的癌癥基因組，我們?nèi)找媪私馔苿?dòng)癌癥演化的這些突變過程。在這一兒童白血病中，我們看到白血病細(xì)胞利用了生成正常抗體所需的這一過程，以前所未有的特異性敲除掉了其他的基因。”

為了更好地了解導(dǎo)致這種癌癥形成的遺傳事件，該研究小組利用單細(xì)胞基因組學(xué)，一種最先進(jìn)的技術(shù)在檢測(cè)了來自單個(gè)細(xì)胞的DNA。利用來自兩名患者的樣本，他們證實(shí)多次發(fā)生了這一致癌過程，導(dǎo)致了白血病不斷地變化。

現(xiàn)在，該研究小組將探討在具有ETV6-RUNX1融合基因的細(xì)胞中RAG介導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性累積的機(jī)制，以及這一過程在復(fù)發(fā)患者中所起的作用。

“我們?cè)绞歉�多地了解白血病和其他癌癥潛在的遺傳事件，就越能夠?yàn)轭净歼@一疾病的患者更好地開發(fā)出改進(jìn)的診斷方法和靶向療法，”Campbell博士說。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

RAG-mediated recombination is the predominant driver of oncogenic rearrangement in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia

The ETV6-RUNX1 fusion gene, found in 25% of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) cases, is acquired in utero but requires additional somatic mutations for overt leukemia. We used exome and low-coverage whole-genome sequencing to characterize secondary events associated with leukemic transformation. RAG-mediated deletions emerge as the dominant mutational process, characterized by recombination signal sequence motifs near breakpoints, incorporation of non-templated sequence at junctions, ~30-fold enrichment at promoters and enhancers of genes actively transcribed in B cell development and an unexpectedly high ratio of recurrent to non-recurrent structural variants. Single-cell tracking shows that this mechanism is active throughout leukemic evolution, with evidence of localized clustering and reiterated deletions. Integration of data on point mutations and rearrangements identifies ATF7IP and MGA as two new tumor-suppressor genes in ALL. Thus, a remarkably parsimonious mutational process transforms ETV6-RUNX1–positive lymphoblasts, targeting the promoters, enhancers and first exons of genes that normally regulate B cell differentiation.