生物通報道  科學家們開發了一種新方法，無需加入有可能增加危險突變或癌癥風險的基因，就可以將成體組織細胞重編程為像胚胎干細胞一樣的萬能細胞。

自2006年首次報道創造出誘導多能干細胞(iPS)以來，研究人員一直在致力于實現這一目標。以往，他們曾設法利用小分子化合物來減少所需的基因數量，但總是無法避開一個基因：Oct4。

現在，在發表于《科學》（Science）雜志上的一篇新研究論文中，北京大學的研究人員報道稱僅利用化合物就可成功構建出iPS細胞，他們將之命名為CiPS細胞。

北京大學干細胞生物學家鄧宏魁（Hongkui Deng）和他的研究團隊，為了尋找Oct4基因的化學替代物對1萬個小分子進行了篩查。鑒于其他的研究小組都是尋找可直接替代Oct4的化合物，鄧宏魁研究小組采用了一種間接的方法：在除Oct4其他常見基因都存在的條件下，尋找可以重編程細胞的小分子化合物。

隨后進入到了最困難的部分。鄧宏魁說，當研究小組將Oct4替代物與另外3個基因的替代物組合時，成體細胞并沒有變為多能細胞，也沒有轉變為任何的細胞類型。

調整方案

研究人員花了一年多的時間來調整化合物組合，直到他們最終發現一個組合可以生成重編程早期的一些細胞。但這些細胞仍然缺乏多能性標志基因。通過添加DZNep，一種已知可促成晚期重編程階段的化合物，他們最終得到了完全重編程的細胞，但數量非常的少。隨后，研究人員又找到了另一個化合物將效率提高了40倍。最終，利用7個化合物組合的混合物，研究小組讓0.2%的細胞發生了轉化——與采用標準iPS技術的結果相當。

通過將這些細胞導入到發育小鼠胚胎中，該研究小組證實它們具有多能性。在動物體內，CiPS細胞生成了所有重要的細胞類型，包括肝臟、心臟、腦、皮膚和肌肉。

“一直以來人們總想知道，小分子是否能夠替代所有的因子。這篇論文證實它們確實可以。研究CiPS細胞能夠讓我們深入地了解重編程機制，”Whitehead生物醫學研究所細胞生物學家Rudolf Jaenisch說。Jaenisch是第一批構建出iPS細胞的科研人員之一。

青蛙的秘密

這一研究成果還可以幫助再生生物學家解答：兩棲動物如何生長出新的肢體這一問題。鄧宏魁研究小組發現，一個多能性指示基因Sall4表達于CiPS細胞重編程過程中的極早期，在iPS細胞重編程過程中則非如此。相同的Sall4也參與了青蛙再生失去肢體的過程：在再生之前，肢體細胞會發生去分化（de-differentiate），這一過程與重編程類似，Sall4在這一過程的早期活化。

印第安納大學Anton Neff說：“這一研究發現為破譯導致Sall4表達的信號通路，提供了一個重要框架。”

Gladstone研究所重編程研究員丁勝（Sheng Ding）說，該研究標志著這一領域“重大的進展”。但他也指出在這一化合物重編程方案廣泛應用之前，研究小組還需證實它能夠對人類細胞起作用。包括利用RNA等在內其他的策略也可以實現重編程，且相比最初的iPS生成技術擾亂基因的風險較小，并已被應用于人類。事實上，科學家們正在計劃對通過這樣的方法衍生出的iPS細胞開展臨床試驗。

鄧宏魁利用他的方法已在人類細胞中取得了一些進展，但還需要對其進行調整。“也許還需要一些其他的小分子，”他說。

如果證實這一技術在人類中安全且有效，它有可能能夠應用于臨床。它沒有引起突變的風險，化合物自身似乎是安全的：其中有4個化合物已用于臨床。小分子可以很容易地穿過細胞膜，因此在啟動重編程后可以將它們清除。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Pluripotent Stem Cells Induced from Mouse Somatic Cells by Small-Molecule Compounds

Pluripotent stem cells can be induced from somatic cells, providing an unlimited cell resource, with potential for studying disease and use in regenerative medicine. However, genetic manipulation and technically challenging strategies such as nuclear transfer used in reprogramming limit their clinical applications. Here, we show that pluripotent stem cells can be generated from mouse somatic cells at a frequency up to 0.2% using a combination of seven small-molecule compounds. The chemically induced pluripotent stem cells (CiPSCs) resemble embryonic stem cells (ESCs) in terms of their gene expression profiles, epigenetic status, and potential for differentiation and germline transmission. By using small molecules, exogenous “master genes” are dispensable for cell fate reprogramming. This chemical reprogramming strategy has potential use in generating functional desirable cell types for clinical applications.

作者簡介：

鄧宏魁 教授（長江特聘教授）

1980－1984年 武漢大學，學士
1984－1987年 上海第二醫科大學，碩士
1990－1995年 美國加州大學洛杉磯分校（UCLA），博士
1980-1984 B.S, Wuhan University
1984-1987 M.S, Shanghai Second Medical University
1990-1995 Ph.D, University of California, Los Angeles

研究方向:
1. 干細胞自我更新及定向分化的分子調控
2. 研究宿主蛋白與艾滋病病毒和肝炎病毒相互作用的分子機制
3. 運用化學遺傳學的手段，尋找靶點，篩選針對腫瘤干細胞的抗癌藥物及抗病毒的新藥
4. 通過遺傳修飾的手段建立疾病動物模型