生物通報(bào)道  來自第二軍醫(yī)大學(xué)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員，采用深度測序檢測了小鼠骨髓造血干細(xì)胞（HSCs）和各種樹突狀細(xì)胞（DCs）亞型的miRNA組（miRNomes），并揭示出了免疫反應(yīng)的一個(gè)負(fù)調(diào)控因子：miR-30b。這些研究結(jié)果為深入了解miRNAs在干細(xì)胞生物學(xué)以及DC亞型發(fā)育和功能調(diào)控中的作用提供了一個(gè)寶貴資源。該研究在線發(fā)表在12月6日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是我國著名的免疫學(xué)家曹雪濤（Xuetao Cao）院士。其現(xiàn)任職第二軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學(xué)方面的研究，曾在樹突狀細(xì)胞的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國內(nèi)外知名雜志發(fā)表論文200多篇。

DCs作為目前已知功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，不僅對(duì)于啟動(dòng)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要，也在對(duì)自身組織的免疫耐受中起重要作用。DCs起源于HSCs，HSCs具有終身自我更新能力，并且可以生成一系列的前體細(xì)胞，后者逐漸定向分化為特異的細(xì)胞譜系。在大多數(shù)情況下，骨髓前體細(xì)胞是生成DCs的主要來源。各種DC亞型生成依賴于免疫微環(huán)境刺激，且它們?cè)诙ㄎ弧⑦w移通路、免疫功能方面均存在差異，從而給免疫反應(yīng)協(xié)調(diào)添加了深一層的復(fù)雜性。引導(dǎo)HSCs分化為不同DC亞型的發(fā)育信號(hào)通路非常的重要，了解這一發(fā)育過程中潛在的基因調(diào)控機(jī)制對(duì)于增進(jìn)我們對(duì)細(xì)胞分化的了解，以及開發(fā)臨床相關(guān)的以DC為基礎(chǔ)的免疫治療均具有重要的意義。

MicroRNA(miRNAs)是一類進(jìn)化保守的非編碼小分子RNAs，它們通過靶向mRNAs導(dǎo)致其降解或翻譯抑制對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后控制，在生物功能中發(fā)揮著各種功能作用。研究表明內(nèi)源表達(dá)的miRNAs在包括免疫發(fā)育和免疫反應(yīng)在內(nèi)許多生理和病例過程中起重要作用。miRNAs通過調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞、DCs、NK細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮必不可少的作用，并調(diào)控了它們對(duì)于病原體以及TLR配體刺激的反應(yīng)。盡管已有一些研究報(bào)道少數(shù)miRNAs促成了HSCs和DCs的發(fā)育或功能，然而到目前為止對(duì)于在DCs發(fā)育和分化中起作用的miRNAs仍知之甚少。

對(duì)miRNAs進(jìn)行大規(guī)模平行測序(massively parallel signature sequencing, MPSS)，是一種深度鑒別miRNome的強(qiáng)有力的方法，可以揭示在特定生物條件下，尤其是在明確的分化或功能階段特異的組織或細(xì)胞類型中miRNA的表達(dá)差異以及個(gè)別miRNA的豐度。除了可以揭示已知miRNAs的表達(dá)譜，大量的測序數(shù)據(jù)還使得探索新型miRNA成為可能。

為了獲得不同發(fā)育階段小鼠骨髓源性DCs的miRNAs的綜合定量表達(dá)譜，在這項(xiàng)新研究中研究人員利用Illumina平臺(tái)的新一代測序檢測了骨髓HSCs，未成熟DCs、成熟DCs和調(diào)節(jié)性DCs（DCreg）的miRNomes。由此證實(shí)了在DC分化過程中大約有391種miRNAs差異性表達(dá)，在不同的階段許多階段特異性miRNAs受到組蛋白修飾的調(diào)控。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)在DC分化過程中總共有121種miRNAs具有相同的變化模式。此外，還發(fā)現(xiàn)了53個(gè)新型候選miRNA。

研究人員發(fā)現(xiàn)在Dcreg中通過TGF-beta/Smad3介導(dǎo)的表觀遺傳信號(hào)通路miR-30b顯著上調(diào)，其通過靶向Notch1促進(jìn)了IL-10和NO生成，表明miR-30b是免疫反應(yīng)的一個(gè)負(fù)調(diào)控因子。研究人員還將體內(nèi)鑒別的DCs和Dcreg的miRNomes，與體外培養(yǎng)的DCs進(jìn)行了比較。

新研究為更深入地探究miRNAs在DC發(fā)育、分化和功能中的作用提供了一個(gè)重要資源。此外，小鼠骨髓HSCs的miRNome也為未來開展干細(xì)胞生物學(xué)研究提供了一些線索。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

miRNomes of haematopoietic stem cells and dendritic cells identify miR-30b as a regulator of Notch1

Dendritic cells (DCs) are critical to initiate the immune response and maintain tolerance, depending on different status and subsets. The expression profiles of microRNAs (miRNAs) in various DC subsets and haematopoietic stem cells (HSCs), which generate DCs, remain to be fully identified. Here we examine miRNomes of mouse bone marrow HSCs, immature DCs, mature DCs and IL-10/NO-producing regulatory DCs by deep sequencing. We identify numerous stage-specific miRNAs and histone modification in HSCs and DCs at different differentiation stages……

作者簡介：

曹雪濤

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長。1964年生于山東省濟(jì)南市，1987年考入第二軍醫(yī)大學(xué)，1986年本科畢業(yè)后攻讀基礎(chǔ)免疫學(xué)碩士，1990年博士學(xué)位。畢業(yè)后留校任講師，92年晉升教授，96年晉升博導(dǎo)，2005年當(dāng)選中國工程院院士。現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、亞太免疫學(xué)聯(lián)盟主席、中國免疫學(xué)會(huì)理事長、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。2000年創(chuàng)建浙江大學(xué)免疫學(xué)研究所并擔(dān)任所長。曹雪濤院士是國家杰出青年科學(xué)基金獲得者、“長江計(jì)劃”特聘教授，國家973免疫學(xué)項(xiàng)目首席科學(xué)家，863計(jì)劃領(lǐng)域?qū)＜遥瑖�家自然科學(xué)基金免疫學(xué)重大項(xiàng)目和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和國務(wù)院學(xué)位評(píng)議委員會(huì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科評(píng)議組召集人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Gene Therapy副主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等雜志編委。

曹雪濤院士長期從事免疫識(shí)別與免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究、免疫治療的應(yīng)用研究。2004年發(fā)現(xiàn)了樹突狀細(xì)胞新型亞群而發(fā)表了國內(nèi)第一篇Nature Immunology論文。之后在天然免疫和免疫調(diào)節(jié)方面有一系列重要工作。作為通訊作者共發(fā)表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收錄論文200多篇，編寫和共同主編專著5部，以第一完成人獲得國家Ⅱ類新藥證書2個(gè)、授權(quán)國家發(fā)明專利12項(xiàng)。