生物通報道：華盛頓大學醫學院的研究人員，在小鼠模型中，發展了基因療法領域中長期尋找的一種基因傳遞方法：將一種攜帶目的基因的滅活病毒，注射到血液中，使其到達正確的細胞中。在這項早期的概念驗證性研究中，科學家們表明，他們可以靶定小鼠的腫瘤血管，而不影響健康的組織。

放射腫瘤學特聘教授David T. Curiel博士說：“目前大多數人類基因療法，需要將細胞從人體中取出，修改它們，然后再將其放回到人體中。這使得基因療法僅限制在治療影響血液或骨髓這樣組織的疾病，這些組織能夠被移除、治療和送回到患者體中。即使經過了30年的研究，我們今天還不能通過注射一種病毒載體，將一個基因傳遞到正確的位置。”

但是現在，Barnes-Jewish醫院的Siteman癌癥中心和華盛頓大學醫學院的研究人員稱，他們設計了一種“靶向注射載體”——一種滅活的病毒，可以導向目標追蹤腫瘤血管的內層，而不會在肝臟積累，這是一直困擾著以往嘗試的一個問題。這項研究成果發表在12月23日的PLOS ONE雜志上。

研究人員根據他人和自己以前的研究，設計了這個病毒載體，它只在畸形血管（可為腫瘤的生長提供能量和營養供給）中打開其基因有效載荷。但是，和大多數針對腫瘤血管的療法不同，這項研究的目標并不是破壞癌癥的血液供給。

本研究資深作者，泌尿外科、細胞生物學和生理學教授Jeffrey M. Arbeit博士稱：“我們不想殺死腫瘤血管。我們想‘劫持’它們，使它們回到工廠中生產改變腫瘤微環境的分子，結果是，腫瘤血管不再‘養育’腫瘤。這能使得腫瘤本身的生長停止，或者與標準化療方法和輻射合作，使這些療法更加有效。這種策略的一個優勢是，它能應用于影響患者的幾乎所有最常見的癌癥。”

Arbeit指出，在理論上，這種方法還能夠被應用于除癌癥之外的其它疾病，這些疾病中血管都發生異常，包括老年癡呆癥、多發性硬化癥或心臟衰竭。

Arbeit和同事們設計的這個病毒載體Curiel，包含一段DNA，稱為ROBO4——據了解，它在腫瘤血管內皮細胞中處于開啟狀態。

在小鼠試驗中，研究人員發現，他們能將載體注射入血流中，載體在腫瘤血管中積累，很大程度上回避了肺、腎、心臟和其它健康的器官。

研究人員利用病毒載體，傳遞一個僅能引起血管內皮細胞發出綠光的基因，因此他們能看到：載體是否在腫瘤中聚集，是否繞開了健康組織。

這些小鼠，具有腎細胞癌皮下移植瘤和腎原位腫瘤。在一個案例中，小鼠腎臟中的腫瘤自發地擴散到卵巢。研究人員指出，供養轉移瘤的血管發出綠光，而卵巢正常部分的血管則沒有發出綠光。

根據這項研究，添加抗凝血藥物華法林（warfarin），能夠通過阻止病毒感染與人體凝血機制的相互作用，從而也能防止載體在肝臟聚集。然而，研究人員表示，用華法林治療癌癥患者并不可行，因為有出血風險，該研究團隊以前的研究已經指出一種遺傳學方法，能夠控制病毒載體以阻止其在肝臟聚集。

Curiel說：“我們使用相結合的靶向策略。將我們發展的去靶向肝臟的方法，與靶定血管的方法相結合。這種結合使我們能將載體注射到小鼠血液中，在那里，它避開了肝臟，并找到我們感興趣的增殖血管。”（生物通：王英）

生物通推薦原文摘要：
Transcriptional Targeting of Primary and Metastatic Tumor Neovasculature by an Adenoviral Type 5 Roundabout4 Vector in Mice
Abstract: New approaches targeting metastatic neovasculature are needed. Payload capacity, cellular transduction efficiency, and first-pass cellular uptake following systemic vector administration, motivates persistent interest in tumor vascular endothelial cell (EC) adenoviral (Ad) vector targeting. While EC transductional and transcriptional targeting has been accomplished, vector administration approaches of limited clinical utility, lack of tumor-wide EC expression quantification, and failure to address avid liver sequestration, challenged prior work. Here, we intravenously injected an Ad vector containing 3 kb of the human roundabout4 (ROBO4) enhancer/promoter transcriptionally regulating an enhanced green fluorescent protein (EGFP) reporter into immunodeficient mice bearing 786-O renal cell carcinoma subcutaneous (SC) xenografts and kidney orthotopic (KO) tumors. Initial experiments performed in human coxsackie virus and adenovirus receptor (hCAR) transgenic:Rag2 knockout mice revealed multiple ECs with high-level Ad5ROBO4-EGFP expression throughout KO and SC tumors. In contrast, Ad5CMV-EGFP was sporadically expressed in a few tumor vascular ECs and stromal cells. As the hCAR transgene also facilitated Ad5ROBO4 and control Ad5CMV vector EC expression in multiple host organs, follow-on experiments engaged warfarin-mediated liver vector detargeting in hCAR non-transgenic mice. Ad5ROBO4-mediated EC expression was undetectable in most host organs, while the frequencies of vector expressing intratumoral vessels and whole tumor EGFP protein levels remained elevated. In contrast, AdCMV vector expression was only detectable in one or two stromal cells throughout the whole tumor. The Ad5ROBO4 vector, in conjunction with liver detargeting, provides tractable genetic access for in-vivo EC genetic engineering in malignancies.