生物通報道  來自加州大學(xué)Ludwig癌癥研究所的研究人員闡明了，癌細(xì)胞通過改變它們代謝葡萄糖的方式來生成維持失控性生長所需能量及原材料的一個重要機(jī)制。

在線發(fā)表在《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上的這項新研究，也揭示了侵襲性腦癌——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是如何利用這一機(jī)制來抵抗破壞Warburg效應(yīng)的靶向性治療的，并提出了有可能如何克服這樣的抵抗。在詳細(xì)解析這一現(xiàn)象的分子通路過程中，研究人員揭示了有可能破壞癌細(xì)胞代謝摧毀腫瘤的幾個可能的新藥靶點。

加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院Ludwig 癌癥研究所研究員Paul Mischel 博士說：“癌癥和其他快速生長的細(xì)胞都是利用通常只有在缺氧情況下才會啟動的一種過程從葡萄糖處取得能量。這使得它們能夠完成艱難的任務(wù)：從葡萄糖處獲得它們所需的能量，并且保有分裂細(xì)胞大量需要的脂類、蛋白質(zhì)和DNA等分子的構(gòu)成元件。

直到近期，對于誘導(dǎo)癌細(xì)胞中這一重要代謝轉(zhuǎn)變的生化通路仍知之甚少。今年早些時候，Mischel和同事們在發(fā)表的一項研究中描述了，在許多膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在的一種異常生長信號是如何傳送誘導(dǎo)Warburg效應(yīng)的。這一涉及重要蛋白PI3激酶（PI3K）、Akt和mTORC1的信號級聯(lián)反應(yīng)，最終激活了基因表達(dá)的一個調(diào)控因子——轉(zhuǎn)錄因子c-Myc。Mischel說：“在許多癌細(xì)胞中，c-Myc似乎是連接生長信號通路與控制營養(yǎng)物質(zhì)攝入與利用的機(jī)器之間的一根杠桿�！�

在當(dāng)前的研究中，Mischel與Kenta Masui博士及Web Cavenee博士展開協(xié)作，確定了獨立于PI3K-Akt-mTORC1信號的第二互作生化級聯(lián)反應(yīng)，并利用獨特的生化通路和一種不同尋常的機(jī)制開啟了c-Myc。Mischel和同事們報道稱，這一信號通路依賴于來自蛋白復(fù)合體mTORC2的信號。研究人員證實當(dāng)mTORC2開啟時，它會沉默另外兩種轉(zhuǎn)錄因子FoxO1和FoxO3，后兩者可以抑制細(xì)胞核中的c-Myc激活。進(jìn)而，他們了解到FoxOs沉默是通過乙�；�這種化學(xué)修飾來實現(xiàn)的。

這項研究對于癌癥治療具有重要的意義。Mischel 解釋說：“近期有許多藥物設(shè)計出來旨在阻斷PI3K-Akt-mTORC1信號。我們證實當(dāng)你利用這些藥物時，你將有可能通過mTORC2驅(qū)使FoxOs乙酰化，并無意中推動了Warburg效應(yīng)。換句話說，這一新信號通路有可能是導(dǎo)致這些藥物耐受的原因。我們的數(shù)據(jù)表明，要破壞Warburg效應(yīng)及殺死癌細(xì)胞，你必須開發(fā)出靶向兩條信號通路的療法。這是新研究發(fā)現(xiàn)主要的臨床價值�！�

Mischel和同事們發(fā)現(xiàn)，主要依賴于mTORC2介導(dǎo)信號通路的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤往往預(yù)后較差。并且，他們的研究表明肺癌細(xì)胞也利用了這一信號通路來誘導(dǎo)Warburg效應(yīng)。

Mischel說：“我們正利用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為一種系統(tǒng)來了解各種其他癌癥，實際上，由于確定的這些信號通路在癌細(xì)胞類型中保守存在，這一研究發(fā)現(xiàn)具有更廣泛的相關(guān)性。不同的癌癥是由不同類型的生長因子受體突變所推動，而這些突變受體傳送的信號往往集中于一組信號蛋白。”

“我們確定了與這一信號通路相關(guān)的重要分子以及新信號機(jī)制，開放了一個富有潛在新抗癌藥物靶點的景觀，”Mischel說。現(xiàn)在他的實驗室正與Ludwig癌癥研究所的其他研究人員合作，致力于鑒別有可能破壞mTORC2介導(dǎo)信號通路關(guān)鍵步驟的藥物樣小分子。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

mTOR Complex 2 Controls Glycolytic Metabolism in Glioblastoma through FoxO Acetylation and Upregulation of c-Myc

Aerobic glycolysis (the Warburg effect) is a core hallmark of cancer, but the molecular mechanisms underlying it remain unclear. Here, we identify an unexpected central role for mTORC2 in cancer metabolic reprogramming where it controls glycolytic metabolism by ultimately regulating the cellular level of c-Myc. We show that mTORC2 promotes inactivating phosphorylation of class IIa histone deacetylases, which leads to the acetylation of FoxO1 and FoxO3, and this in turn releases c-Myc from a suppressive miR-34c-dependent network. These central features of activated mTORC2 signaling, acetylated FoxO, and c-Myc levels are highly intercorrelated in clinical samples and with shorter survival of GBM patients. These results identify a specific, Akt-independent role for mTORC2 in regulating glycolytic metabolism in cancer.