目前關(guān)于2019-nCoV的感染機(jī)理研究才剛剛起步，不過由于其與其他冠狀病毒結(jié)構(gòu)上的類似性，其入侵過程應(yīng)該與其他致病性人類冠狀病毒相似。人們可以設(shè)計(jì)藥物對這七個(gè)步驟進(jìn)行干預(yù)，不論在哪一步阻斷住病毒的進(jìn)程，疾病便會得到控制。現(xiàn)行的抗病毒方法主要分為三類：血清/抗體療法，疫苗療法，化學(xué)藥物療法。

理論上來說，很多痊愈患者在自身對抗病毒的過程中產(chǎn)生了專殺新型冠狀病毒的抗體，是不是只要從他們血液中提取就行了呢？答案是否定的。

1. 血清成分復(fù)雜，人體產(chǎn)生的抗體又是與其自身免疫系統(tǒng)相匹配的，如果強(qiáng)行用在他人身上會引起排異反應(yīng)，從而造成危險(xiǎn)；
2. 人體不是生物反應(yīng)器，體內(nèi)本身這種抗體存貨就不多，抗體在應(yīng)對病毒后會有所減少，再加上提取過程中的損耗，抗體是完全不夠用的；
3. 單抗制作周期長，費(fèi)用高昂，大面積用于現(xiàn)有病患不太現(xiàn)實(shí)。

       目前無論從時(shí)間還是現(xiàn)有的研究進(jìn)度看，最有希望的就是藥物療法了。針對藥物開發(fā)，最好是藥物能特異性識別病毒特有的結(jié)構(gòu)，而對健康宿主細(xì)胞中的正常蛋白不要產(chǎn)生影響。但是在不影響大局的情況下，也可以對“自己人”下手，用藥物削弱與病毒勾勾搭搭的自身蛋白，達(dá)到抑制病毒擴(kuò)增的目的。目前已知的冠狀病毒在入侵的7個(gè)步驟中都有相應(yīng)的細(xì)胞作為內(nèi)應(yīng)為其服務(wù)，下面的表格就總結(jié)了武漢新冠狀病毒爆發(fā)前所有能感染人的冠狀病毒入侵宿主時(shí)宿主內(nèi)的“內(nèi)奸”蛋白，其中紅框標(biāo)注的是和強(qiáng)致病病毒相關(guān)的宿主蛋白。

圖6. ?冠狀病毒入侵相關(guān)宿主蛋白
（引用自Fung & Liu 2019）

       在這些宿主蛋白中，與新冠狀病毒相關(guān)的受體ACE2同時(shí)也是SARS病毒的受體，DPP4則介導(dǎo)MERS的侵入；Cathepsin L、Furin和TMPRSS11D負(fù)責(zé)切割S蛋白，幫助病毒進(jìn)入細(xì)胞膜；GSK3在復(fù)制過程中對核蛋白磷酸化并協(xié)助病毒復(fù)制，hnRNPA1也在病毒RNA的合成過程中發(fā)揮作用；NL-GE對翻譯好的病毒刺突蛋白和膜蛋白進(jìn)行糖基化修飾；ER分子伴侶負(fù)責(zé)刺突蛋白的正確折疊。上述過程中的宿主蛋白可能是新冠狀病毒藥物研究的靶點(diǎn)。不過，在新冠狀病毒的入侵機(jī)理弄清楚之前，其靶點(diǎn)只能參考親緣關(guān)系較近的SARS病毒，不能完全生搬硬套SARS病毒的通路，而且這些蛋白本來也是人類正常生命活動所需，因而對于其感染的基礎(chǔ)研究也是迫在眉睫。

       在這些潛在的靶點(diǎn)中，宿主細(xì)胞表面受體又是尤其重要的。因?yàn)槿绻《痉肿右坏┻M(jìn)入細(xì)胞，所需的藥物也需要能夠進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮作用，這無疑加大了藥物設(shè)計(jì)的難度，而且很多生物大分子藥物（如抗體）是無法進(jìn)入細(xì)胞的；細(xì)胞內(nèi)病毒的活動主要就依靠宿主細(xì)胞提供的蛋白和能量，因此很多抑制劑類藥物的副作用也很大。因此針對膜表面受體的藥物研發(fā)，直接幫助細(xì)胞將病毒“御敵于國門之外”從邏輯上而言無疑是最佳方案。

       目前的研究發(fā)現(xiàn)ACE2與2019-nCoV和SARS-CoV的感染有關(guān)，DPP4與MERS-CoV的感染有關(guān)。APN目前只發(fā)現(xiàn)與HCoV-229E冠狀病毒的感染相關(guān)，但這種病毒不會導(dǎo)致嚴(yán)重病癥，一般只造成輕微感冒癥狀。雖然與APN結(jié)合的人類冠狀病毒目前不引起致死病癥，但鑒于APN與MERS病毒受體DPP4一樣有著較高的表達(dá)量（在肺組織中的蛋白表達(dá)量均高于ACE2），一旦被新病毒感染，可能引發(fā)和MERS一樣的嚴(yán)重致死呼吸系統(tǒng)疾病。更要命的是，單鏈RNA的冠狀病毒的刺突蛋白編碼基因，又特別容易變異，很可能隨時(shí)改變目標(biāo)。因此，針對目前這三種受體的基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)無論是針對當(dāng)下的疫情的控制還是對未來的不確定性的預(yù)防有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

       自然界大多數(shù)病毒都是相當(dāng)專一的，一般只特異性地感染少數(shù)物種，同時(shí)很多病毒也不會導(dǎo)致宿主發(fā)生生命危險(xiǎn)，但是如果不同物種間接有頻繁接觸，就有可能導(dǎo)致宿主之間的病毒遺傳物質(zhì)發(fā)生交換，產(chǎn)生對新宿主的適應(yīng)性或者更加劇烈的感染性，對新的宿主產(chǎn)生不可預(yù)料的影響。

       從這次災(zāi)難中，我們不但應(yīng)當(dāng)吸取教訓(xùn)，在沒有安全保障的情況下遠(yuǎn)離野生動物，減少未知病毒入侵人體的可能。也應(yīng)該加大醫(yī)藥研究投入，尤其是基礎(chǔ)研究的投入，隨時(shí)為奮戰(zhàn)在一線的醫(yī)療人員提供有力的武器和充足的后勤技術(shù)保障。目前除了被動應(yīng)對已經(jīng)爆發(fā)的病毒疫情，我們也應(yīng)該著眼于將來對病毒的預(yù)防。

       現(xiàn)在隨著深度學(xué)習(xí)和人工智能的快速發(fā)展，如果能夠利用這些技術(shù)手段，加上現(xiàn)有研究積累的大量病毒基因組數(shù)據(jù)以及突變數(shù)據(jù)，對病毒序列加以分析，對病毒變異有可能產(chǎn)生的宿主遷移進(jìn)行概率預(yù)測，并對其刺突蛋白等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的三維構(gòu)象進(jìn)行精準(zhǔn)構(gòu)建，提前進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，那么就會使我們面對病毒時(shí)更加主動，料敵于先，把病毒對人類造成的傷害降到最低，甚至將病毒疫情的爆發(fā)扼殺在搖籃之中。

       不論是疫苗研發(fā)還是新藥研發(fā)以及基因治療，均需要精準(zhǔn)的動物模型來驗(yàn)證疾病的發(fā)病機(jī)制和免疫機(jī)制。賽業(yè)生物作為一家成熟的動物模型服務(wù)商，自疫情爆發(fā)以來便緊急召集公司的研發(fā)人員竭盡全力開發(fā)2019-nCoV研究相關(guān)的動物模型，為疫情防范獻(xiàn)一份力量。

       冠狀病毒入侵人體細(xì)胞主要是靠與細(xì)胞膜受體結(jié)合，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三種受體與冠狀病毒感染人類細(xì)胞有關(guān)，即ACE2，DPP4和APN。其中ACE2與2019-nCoV和SARS-CoV的感染有關(guān)，DPP4與MERS-CoV的感染有關(guān)。APN目前只發(fā)現(xiàn)與HCoV-229E冠狀病毒的感染相關(guān)，但這種病毒不會導(dǎo)致嚴(yán)重病癥。雖然與APN結(jié)合的人類冠狀病毒目前不引起致死病癥，但鑒于APN與MERS病毒受體DPP4一樣有著較高的表達(dá)量，一旦被病毒感染，容易引發(fā)和MERS一樣的嚴(yán)重致死呼吸系統(tǒng)疾病，而冠狀病毒用于與細(xì)胞表面受體結(jié)合的棘突蛋白編碼基因又容易發(fā)生突變而改變目標(biāo)受體，進(jìn)入細(xì)胞復(fù)制，可能嚴(yán)重危及生命。因此，賽業(yè)生物專家團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間開展三種冠狀病毒關(guān)鍵受體基因修飾模型的開發(fā)工作，期望能為疫情防治貢獻(xiàn)一份力量。

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